Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Все мутации гена ALAS2 нри XLSA связаны с эксонами 5—11, которые кодируют каталитический участок фермента. Выявлены более
25 точечных мутаций в гене ALAS2, большинство из которых уникальны, присущи больным только одной семьи; но описаны мугации, свойственные для многих семей, в виде мутаций в аминокислотных остатках (R 170, R448 и R452) (Bishop D. et al.,
1998]. По данным S.Bottomley и соавт. (1998), имеется значительная гетерогенность точечных мутаций в ALAS2, и у каждого второго больного имеются неопределенные нарушения, наблюдается тот же клинический фенотип.
Мутация гена ALAS2 приводит к изменению активности фермента путем различных механизмов [Furuy-ama К. et al., 1998].
Заболевание может отмечаться и у лип женского пола, гетерозиготов при наличии у них инактивации одной из хромосом X. У большинства женщин-гетерозиготов нет клинических признаков болезни, так как незрелые эритроидные клетки в достаточной степени экспрессируют ген ALAS2 для нормального образования Эр. Но, как и при других Х-связанных заболеваниях, клинический фенотип у женщин-носительниц может изменяться под влиянием реактивации хромосомы X [Lyon М. el al., 1996], этому могут способствовать различные генетические механизмы [Puck J. ct al., 1998; Christensen К et al., 2000]. L.Tonon и соавт. (1998) установили, что отклонения в инактивации хромосомы X могуг быть приобретенными в гемопоэтических клетках, поэтому проявления XLSA могут выявиться в позднем и даже в старческом возрасте (71 год) с появлением мутации гена ALAS2 только в ретикулоцитах [Cazzollo М et al., 2000].
У большинства больных клинические и гематологические проявления XLSA возникают в детском и юношеском возрасте, ипоіда и и более позднем возрасте. Клинические признаки и степень их выраженности
404
сидєіюьпастньіе анемии
мнмі мі oi показателей анемии, палимім признаков гсмосидероза и гемо-«рнмагози; у некоторых больных мо-*vi наблюдаться увеличение селезенки п печени. Гетерогенность клинических НрнИНИСНИЙ может быть также обу-
• /іонж'на с одновременным иаследова-м 11 г м мутаций в гене НГ (HFE), тндствие чего происходит аккумуляции 'Кслеза н организме, увеличивается I И /Ксп ь т ечении болезни.
('имптомы микроциіарной гипо-'римной анемии (средний объем Эр менее 60 фл, содержание Hb or 80 in UK) г/л) обычно у аффектных і гмизиготных мужчин возникают во 1 м десятилетии жизни, а клинико-пюораюрные признаки перегрузки организма железом — в среднем воз-IHH-IC ICottcr P. ct al.. 1999]. Не oiмечено корреляции между степенью тяжести анемии и характером і нсцифичсской мутации в гене М AS2 или же ответом на лечение нирндоксином |Bottomley S. et al., І I II периферической крови определяются нойкилоциты, часто Эр і іельцами Паппенгсйма, возникновение которых, возможно, связано с преципитацией рибосом. Содержание реїикулоцигов нормальное или сниженное. При отсутствии изменений и органах число лейкоцитов и тромбоцитов, лейкоцитарная формула нормальные.
11 костномозговом пунктате по-нышено содержание эритроидных клеток, особенно базофильных форм, увеличено количество кольцевидных ендеробласгов. Их появление связано с отложением железа в митохондриях. К сидеробластам относят те клетки, в которых определяются более 5 сидероцнтных гранул и которые окружают более >/j ядра [Phatak Р. et al., I997|.
При биохимическом исследовании крови определяется значительная і инерсидеремии, степень насыщения железом Гф приближаете# к 1(М)%, к 111111 е 111 рицин свободны х про і опор*
фиринов не увеличена [Schwartz I .
2000). Наличие признаков гемосидероза может быть обусловлено ус иле нием неэффективного эритропоэза, наличием мутации гена III IK ос N et al., 1997].
Описаны больные с XLSA е атак сией (XLSA/A). У них отмечается весь СИМІГГОМОКОМПЛСКС, СВОЙСІ венный для сидеробластной анемии. Уета новлено, что у этой группы больных (XLSA/A) имеется неполноценность гена А13С7-транспортсра. АНС транспортеры это большая группа адеиозиитрифосфатзависимых трапе мембранных белков, которые участвуют в специфическом транспорте различных субстратов в клетку и через мембрану органелл. Ряд генетических болезнен связаны с нарушением способности этих белков транспортировать субстраты. Гак, при болезни Tangier нарушен перенос холестерина [Young S. ct al.. 1999], при болезни Stargardt — в сетчатку |Suu
II. et al., 1999], при cystic fibrosis ( I [Riordan J. et al.. 19981. при синдроме Дубина — Джонсона — коиъюгиро ванного билирубина [Toh S. et al.,
1999]. При XLSA/A образуется му тантиый белок АВС7, который и норме участвует в образовании цитозольного Fe/S-белка [Uekri S. ct a I.,
2000].
Для лечения сидеробластной а нс мии назначают пиридоксип (витамин В(}) в дозе 200—300 мг/еут, ре/ os. Большинство больных положи тельно реагируют па это лечение п у них полностью или частично нос станавливатотся показатели крисной крови [Edgar A. et al., 1‘)9К| При наличии признаков ісмосидсроы проводят комплекс лечебных міро приятии, описанных в разделе "I с мохроматоз и гемосидероз».
Прогноз заболевания блаюнри ятный, если болезнь поддается нече нию нирндоксином. Хуже, если ле* ченне начато поздно, появились при таки гсмосидероза и гемохрома юш
