Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
110 A. et al., 1997; Кос A. et al., 1999]. По данным T.Yamashita и соавт.
(1996). течение заболевания у больных с С-типом более легкое при наличии у них мутаций в гене FANCC в эксоне 1 (delG322), а более тяжелое и более раннее появление патологических гематологических сдвигов отмечается у больных при наличии у них мутации в гене в эксоне 4 (IVS4 + 4А —» Т), в эксонах
6 н 14.
По данным Европейской исследовательской группы по АФ (2000), обобщившей данные о 246 больных, ЛФ тина А отмечалась у 70,2% больных, гмпа В—у 0,4%, типа С — у 13.9%, типа D—у 1%, типа Е—у 2%, тина 1-у 2,5% и типа G — у 9.8%. Различные мутации в гене FANCA наблюдались у 39,3% больных, FANCC — у 32,4%, FANCF -у 5 из 6 больных и FANCG—у 45,8%; из этого общего числа больных у 75,6% имелись нуль-аллели, а у 24,3% образовывался измененный белок. При АФ типа А нуль-гомозиготы составляли 65%, при типе С — 64.7% и при типе G — 72,7%. Имеются различия в частоте мутаций генов ЛФ в различных этнических группах. Так, в популяции ирландцев в гене F AN С А (содержится 43 эхео-на) чаще отмечается делеция эксонов
11- 14, у евреев Ашкенази и японцев в гене FANCC чаше отмечается IVS4 + 4А —» Т, у африканцев Южной Америки в гене FANCA чаще выявляется деления эксонов 12-—31 [Auerbach А., 1997; Futaki М. et al., 1998; Faivre L. et al., 2000]. Среди других, более часто встречаемых мутаций гена FANCA (1263 del F) и FANCC (322 del G), не выявлено четкой связи с этническим происхождением больных.
Поскольку большая часть больных с АФ относятся к типам А. С и G, а об остальных в периодической печати приведены лишь описания единичных больных, то более полно можно проанализировать клиникогематологические данные этих трех основных типов заболевания.
Средний возраст больных к моменту установления диагноза и вы-явленых гематологических нарушений составляег 7 лет. Средняя степень тяжести цитопении выше при АФ-G (2.11), чем при АФ-А (1.56) и АФ-С (0.89). Среднее количество соматических аномалий выше при типах А и
G, чем при С; при последнем реже наблюдаются задержка роста, изменения черепа и изменения лучевой кости, чем при типах А и G. Изменения ЦНС чаще отмечаются при типе С, чем при типе А. Однако хотя и имеются различия в частоте отдельных клинических симптомов при этих трех типах АФ, тем не менее результаты логарифмического регрессионного анализа свидстельсгву-ют о том, что характеристика имеющихся аномальностей не можег служить критерием диагностики этих типов АФ — А, С и G. При АФ типов D, Е и F часто наблюдаются анатомические аномалии, но сделать конкретные выводы невозможно II I за малого числа наблюдений каждого из этих типов.
С помощью корреляционного анализа удалось установить, что существует взаимосвязь между фено'гн
412
ап/іа:іии костного мозга
ним м генотипом. Гак, наибольшее •ми мо аномалий развития отмечено \ Оольных с АФ-А при наличии у ннч одной мутапии (del Е 12—31) в і»'!•«¦ FANCA (всего описаны более Ю рлишчных мутаций) и у больных і \Ф-С при наличии мутации в гене
I AN<(IVS4 + 4А —> Т) [Tamary
II el al.. 1498; Futeki M. et al., 2000). І ели у больных с АФ-С отмечалась муіпция 322 del О н гене FANCC, in число анатомических аномалий было минимально. При наличии у вольных АФ-А мутации в гене I ANCA del Н 12- 32 у них отмеча-¦bUTi более тяжелая степень цитопении, чем у больных с другими чуишиями в гене. У гомозиготов с мутацией del G322 в гене гематоло-Iичсскис признаки болезни появля-пкь позднее, и они были выражены Солее умеренно по сравнению с больными всей группы АФ — к 10 годам чи изменения наблюдались у 13.3% и 78.5% соответственно. У больных с АФ-А не выявлено свя:ш мі /кду характером и частотой сома-I ических аномалий, с одной стороны, и наличием у больных двух мутаций н гене FANCA, приводящим к появ-иенига нулевого аллеля или же одной, приводящей к изменению белка, или >ке при наличии у больных 5’ мутаций окончаний в гене FANCA по сравнению с больными, имевшими 3’ мутации в гене, с другой. Однако у больных с АФ-С нри наличии двух нулевых мутаций по сравнению с больными, имевшими одну мутацию и гене I ANCC. частота соматических аномалий встречалась реже.
Установлена связь между числом н характером мутаций в генах АФ и временем появления гематологических при таков болезни, опухолевых шболсваннй и выживаемостью. Для всей группы больных с АФ средний но «рас г к моменту появления гема* ЮДОІ ичсскнх нарушений составляет 7,Л лет. У больных с АФ-А, имевших две мутации в гене FANCA с появ-
лением нуль-аллеля, заболевание возникало раньше (7,2 года), чем у больных с одной мутацией в пом гене (10,3 года). Выживаемость 10 лет для больных с АФ-А при наличии двух мутаций в гене составляет 55,8%, а при одной мутации 83%. Таким образом, при АФ тина А при наличии у больных двух нулевых аллелей в гене F А N С А не образуется FANCA-белок, и зта приводні к тяжелому фенотипу (раньше появляются симптомы заболевания, более тяжелая панцитопения, уменьшенная длительность жизни, чаще возникает МДС/ОМЛ); если же у больного образуется измененный белок (при наличии одной мутации в гене), то у него отмечается умеренный фоно тин (позднее возникают симптомы болезни, более длительная выживае мость, меньше риск B03IIIIKIIOHCHHM
