Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
1971). С другой стороны, тератогенный эффект может быть полностью снят лишь при одновременном введении эквивалентных доз дезокс-пцити-дилопой кислоты или ее производных (Chaube. Murphy, 1973). Эти результаты совместимы с ранее рассмотренным предположением о функции
оксимочевины как псевдоаллостерического регулятора рибопуклеотпдре-дуктазы. Однако это предположение не нашло отце прямой экспериментальной проверки.
VI 11.2.3. Ингибиторы синтеза тимидилатов
Фторзамещенпые производные пиримидина широко используются в экспериментальной тератологии. На рис. 58 показано, что 5-фторурацил или 5-фторуридын утилизируются и включаются в РНК по топ же метаболической схеме, которая описана ранее для 5-азацптидина и, вероятно, при участии одних и тех же ферментов. Однако в отличие от Г>-азацптидина фторурпдипдифосфат может восстанавливаться in vivo до фтордезоксиу-ридинфосфата — чрезвычайно эффективного, практически необратимого ингибитора тимидилатсиитетазы (Дебов, 1968; Blakley, 1969; Friedkin,
1970). Молекулярным механизмам взаимодействия фторпролзводных пи римидина с тимидилатсинтетазой посвящены ряд специальных работ и обзоров (Blakley, 1969: Friedkin, 1970; Roth, 1970). Здесь мы отметим только, что в клетках млекопитающих имеются два альтернативных пути синтеза тимидинмонофосфата. Первый путь — синтез дТМФ из дУМФ в результате тимндплатсинтетазтгой реакции. Этот путь является основным дли большинства органов и тканей млекопитающих (синтез дТМФ de novo). Необходимый для этой реакции дУМФ может образовываться либо в результате дезаминирования дЦМФ, либо главным образом в результате восстановления УДФ и последующего дефосфорилпрования его до дУМФ (рис. 58). Второй, резервный путь,—это фосфорилирование ти-мидина. образующегося прп распаде тиминсодер;кащих предшественников ДНК (тимиддш-тимидилаткиназный шунт клетки). Следует отметить, что дТМФ может также происходить из 5-метпл-дЦМФ при его дезаминировании, а также в результате конденсации свободпого тнмипа е 5-фосфо-a-D-рпбозилипрофосфатом. Одиако до настоящего времени неясен реальный вклад этих путей сиптеза дТМФ в общий фонд тимидилатов в различных ткапях млекопитающих. В силу существования обходных путей синтеза дТМФ, чувствительными к воздействию фторироизводпых уриди-на будут только ткани, в которых это соединение образуется de novo в результате тпмидилатсиптетазной реакции (Rol.li, 1970; Вайсман. 1975), в которых ингибитор вызывает «тимидиловое» голодание. Специально следует отметить, что дезоксприбозид фторурацнла может фосфорилиро-ваться только до пуклеозиддифосфата. Поэтому фторированные производные уридпна включаются главш.тм образом в РНК клетки, причем преимущественно в виде фторурацила, так как существенного образования фторплтндиловых нуклеотидов не происходит (Myers et al., 1974). PTIK, содержащая фторированный аналог урацила, по основным химическим н биологическим свойствам сходна с природными РНК (Heidelber-ger, 1963). Поэтому прппято считать, что основные эффекты фторуриди-на связаны с торможением синтеза тимидилатов и так называемым «синдромом бести меновой гибели клеток» (Cob он, 1971).
Сходным образом происходят превращения 5-фтордезоксипитидив<1 (ФЦдР). Этот аналог дезокоицитпдппа является хорошим субстратом дезами пазы дезоксицитидиловой кислоты (Scarano, 1958), так что ряд эффектов ФТДдР может быть объяснен дезаминированием ото го соединения до 5-фтордезоксиуридина (ФУдР). Однако в ряде систем, в частности в
зародышах млекопитающих, патогенное действие ФЦдР намного превосходит действие его фторированного гомолога (Brox eL al., 1974; Schild-kraut el al., 1974). Это. вероятно, слизано с малой дезаминазыой актнв-ностью в этих системах, так что основыт,то эффекты ФЦдР практически всецело зависят от его включения в ДНК (Brox et al., 1974).
Среди многочисленных антагонистов пиримидинового обмена наиболее изучено тератогенное действие фторзамещенных ииримидинов. Это универсальные тсратогены, т. е. соединения, способные вызывать аномалии развития у животных разных видов, п том числе у рыб, амфибий, птиц тг млекопитающих (Murphy, I960; Karnofsky, 1965). Их тератоген-ная акты ни ость показана для мышей (Dagg 1960; Degenhardt, Franz, 1909; Morphy el. al., 1961) и крыс (Murphy, 1900; Chaube, Murphy,
1968). Зародыши млекопитающих значительно чувствительней к фторза-мощенным пиримидинам, чем взрослые особи. Дозы, способные вызывать гибель всех крысиных зародышей 12-го дня развития, п среднем в 2— 3 раза меньше, чем ЛДв© для самок. Особенно резки от и различия для такого антагониста, как 5-фтор-2-дезокснцитидин. Будучи сравнительно малотоксичным для самок крыс по сравнен и го с 5-фторурацилом, этот препарат, одпако, в 50—100 раз активнее последнего как в отношении змб-риотоксичиого, так и тератогенного действия. Считается, что столь высокая токсичность данного препарата обусловлена тем, что у зародышей крыс этих стадий (11—12-й день) мала активность дезоксицитядилатде-заминазы, фермента, дезаминирующего ФЦдР до менее активного производного - ФУдР (Chaube el. al., 1968).
