Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
Аяапроизводпые пиримидинов. Второй фермент синтеза оротата (ас-партикокарбамоилтрапсфераза — АКТФ), ьята.шзпрующий перенос аспарагиновой кислоты па карбамоилфосфат. в эмбриональных тканях представлена формами, отличающимися от гомологичного фермента дефинн тивных органов: в быстрорастущих тканях преобладают ферменты с молекулярным весом 90 000 тт 000 000 дальтои (форма I и ТТ соответственно). имеющие большее сродство к субстрату, чем низкополимерный фермент (Koskimies et al., 1971). В эмбриональных зачатках с наибольшей скоростью роста отношение Т/ТТ максимально. Кроме того, и отличие от бактериального энзима АКТФ высших организмов не чувствительна к подавлению конечными продуктами (Talibana, Тto, 1967). Далее карбамоилфосфат превращается в дегидрооротовую кислоту в результате обратимой дегидратации, катализируемой дегидрооротазой. Затем дегид-рооротовая кислота восстанавливается дигидрооротатдегпдрогоназой до оротовой кислоты. Следующий этап — превращение оротовой кислоты в оротидинмонофос-флт — прерывается Г» ллаоротовой кислотой непосредственно, тогда как Л-азацптндпп и О-азауридип ингибируют следующий фермент синтеза пиримидинов — декарбоксилазу оротидиловой кислоты, и, таким образом,— синтез У ЛТФ (рис. 58) только после превращении в соответствующие нуклеотиды (Хендшумахер, Велч. 1962). Поэтому небезынтересно, что в клетках млекопитающих найдены две формы пирп мидинкипазы, способные фосфорил ировать 5-азацитидин (5аЦ). При этом одна из ттх, с меньшим молекулярным весом, найдена только в эмбрионах я опухолях различного происхождении и отсутствует в нормальной п регенерирующей печени крыс (Krystal, Webb, 1971). Согласно авторам, различие в чувствительности опухолей к 5аЦ определяется
главным образом различным соотношением ;>тих двух форм пиримидники-иазы. К сожалению, соответствующие ферменты зародышей млекопитающих на стадиях их чувствительности к азапирнмидннам совершенно не исследованы.
Торможенпе синтеза уридиловьтх и цитпдпловых нуклеотидов азапро-изподпыми пиримидина и последующее увеличение актиппости ферментов синтеза ииримидинов показано на ряде систем (Хондшумахер, Велч, чем селективное торможение синтеза УЛ1Ф. Так, 5аЦ не только проры-лизации повреждающих эффектов пурннтиорпбоиуклеотпдов особенно вы-вает синтез пиримидинои de novo, но также пптепсивтто включается в различные фракции ГНК (Raska et а!.. 190f>)t тормошит процессинг ри-босомальпых РНК (Wilkinson, Pitot, 1973; Weiss, Pilot. 1075) и синтез белка па нолнеомах (Ciliak et al., 1974), является конкурентным ингибитором фосфорилироиаиия цитиднпа (Lee et al., 1974), прямо или опосредованно тормозит индуцированный глюкокортшеоидамп с-пптез трппто-фанппролазы (Levitan et al., 1971), тирозннтрансамииазы и орнитипде-карбоксилазы (McNamara, Webb, 1973; Cavic. Webb, 1972), подавляет активность декарбоксилазы оротидиловой кислоты (Vesely et al., 1968). Показало, что в головном мозге эмбрионов мыши 14-го дня развития 5аЦ тормозит синтез ДНК и митотическую активность (Seiferlova eL al., 1073). Сведения о тератогенном действии этих аналогов пиримидинов ограничены. Даже и небольших дозах (1,5 4 мг/кг), эти вещества могут приводить к полной остановке развития зародышей мышеи уже на самых ранних посгнмплантацпонных стадиях эмбриогенеза (Sanders et. al., 1961; Svata el. al., 1966). Гистологический анализ показывает, что уже через 6 ч н головном мозге и печени мышей 14—15-го дня отмечается резкое падение включения эН-тимидина, появляются пикнозы и атипические митотические фигуры. Тяжесть патоморфологических нарушений достигает максимума через 8 ч поело воздействия и постепенно ослабевает к 12— 24 ч (Svata el al., 1966; Seiferlova cl al., 1968). В конце внутриутробного развития у таких животных наблюдаются тяжелые уродства головного мозга и печени. При этом количество нейронов в мозге и число гонатоцитоп в печени продолжает оставаться резко сниженным (Lang-шап, Morirni, 1971).
Максимальная чувствительность к 6-азаурнцииу эмбрионов крыс наблюдается в период с 0-го дня по 12-й день развития. С 1-го по 6-й день высокие дозы этого соедппеппя вызывают гибель эмбрионов. При дозе 330 мг/кг максимальный тератогенный эффект наблюдали на 8-м, н при увеличении дозы до 1 r/'кг на 13-м дне развития (Gutova et al., 1971а). Легальные исходы связаны с грансплацентарным действием азаппрпмп-динов (Gutova et al., 1971b). Однако при этом отмечается также значительная гибель клеток плаценты у мышей, которым вводили оаЦ (Sva-ta el al.. 1966). Вероятно, высокая чувствительность зародышей мыший 5—10-го дня и крыс 0—12-го дня к этим соединениям объясняется не только тем. что во время этой фазы эмбриогенеза ткани зародышей сильно зависят от синтеза пиримидинов de novo, но и широким спектром метаболической активности азапирпмиштпов.
Тератогенное и эмбрпотоксическое действие 6 аз аур и дина было выпилено в опытах на обезьянах, а также при клппическом апробировании :>того препарата с целью искусственного прерывания беременности (Van Wagenen et al., 1070; Vojla, Jirazck, 1966).
