Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
1908) и что мутагеииос действие Г»УдР существенным образом может быть связано с его аллостерическими эффектами при биосинтезе ДНК клетки (Albersold, 11)70).
Так как утилизация галоидзамещенных производных уридвна связана с активностью тнмидннкнназы, интересно отметить, что у этого фермента существует две его разновидности: пилкополимерная и характерная для опухолевых тканей «агрегированная», высокомолекулярная форма (Bresnick et al., 1966). Высокомолекулярная форма имеет большее сродство к дезокситимидину и мене») чувствительна к подавлению дТТФ и дЦТФ, чем нпзконол имерная тимидинкиназа. В топ же лаборатории было показано, что тимидинкиназа эмбрионов крыс по ряду свойств отличается от гомологичного фермента дифференцированных тканей (Bresnick et al., 1904). Сравнительное изучение различных молекулярных форм тимндинкипазы проведено в работе Тейлора, Стаффорда и Джопеса (Taylor et- al., 1972). Авторы показали, что па определенных стадиях лмбриогепеза человека тимидинкиназа представлена главным образом агрегированным. высокомолекулярным ферментом, который по ряду кинетических свойств и локализации отличается от гомологичного фермента печени и селезенки. Таким образом, структурная организации и кинетические свойства тимидип-тимидилаткипазного шунта эмбриональных клеток направлены на максимальное использование обхо;(ных путей синтеза дТМФ. «Это обстоятельство в значительной степени может объяснить высокую чувствительность зародышей млекопитающих к иовреждающему дейетвию галоидзамещениых производных уриднна.
Для зародышей млекопитающих Г>Уд1\ ИУдР и ХУдР значительно менее токсичны, чем фторзамешеииые пнрпмидины. одпако являются весьма сильными тератогепами. Зародыши крыс в среднем в 2—4 раза чувствительней взрослых особей к действию галогепизированных пирими-динов. Их змбриотоксическая и противоопухолевая активности, как правило, находится в прямой зависимости, однако эта корреляция выражена пе столь отчетливо как в случае фторпроизводиых пиримидинов (Chaube, Murphy, 1968).
Тератогенное действие галоидзамешдиных пиримидинов изучалось на крысах, мышах и хомячках. К сожалению, как и в случае фторпроиз-водиых, эти опыты были ограничены главным образом периодом активного органогенеза и не позволяют выяснить особенности чувствительности зародышей разных стадий к этим антагонистам. В опытах Шубе и Мерфи (Chaube. Murphy, 1968) различные галоидпроизводиые пиримиди-
па вводили to.ji.ko на 9—12-й день беременности крыс. Показано, что эти препараты н дозах 75—2500 мг/кг вызывают аномалии развития только па 11 — 12-й день. Подобно фтор производным, они нарушали главным образом развитие осевого скелета и конечностей.
Минимальная тератогенная доза БУдР для зародышей крыс 12-го дни развития — 50 мг/кг, минимальная летальная доза — 200 мг/кг. Типы аномалий развития зависят от срока воздействии и дозы. Так, в дозе 50 мг/кг БУдР индуцирует аномалии хвостовых позвонков, в дозе 100 мг/кг — полидактилию и синдактилию. 200 мг/кг — расщелину твердого пёбя. микрофтальмию, микромелию и брахидактилшо. Дозы 50— 100 мг/кг па 10 15-й день беремеппостп вызывали снижение плодовитости потомства, а па 20-й день гибель всех новорожденных через 24 ч после рождения (Mizutani el. al., 1971). Этот же препарат у золотистых хомячков на 8-й день беременности в дозах 200 400 мг/кг приводит к аномалиям мозга (анэнцефалии, мозговой грыже, spina bifida), глаз (мпкрофтальмпи) и ребер, а п дозах 500 1000 мг/кг вызывает гибель всех эмбрионов (Ruffalo, Ferm. 1965 a, b).
Стадиоспецифичлоеть тератогенного действия БУдР подробно исследована в опытах на мышах (Sfcalko et al.. 1070). Установлено, что в дозах 300—500 мг/кг па 7—8-й день беременности препарат индуцирует анэнцефалию и мпкрогнатню, на 7—10-й день полидактилию (пин па 9-й день), па 9—11-й день — расщелину твердого нёба (пик на 10-й день). В отличие от других авторы не отмечают корреляции частоты аномалий от величины эмбриональной смертности. Вместо с тем с увеличением дозы препарата спектр аномалий также может существенно изменяться.
Биохимические исследовании показали, что уже через 48 ч после воздействия БУдР па мышиных зародышей 10-го дня содержание ДНК в самом эмбрионе и п плаценте резко снижено. Предполагается, что это обусловлено не только падением митотической активности, но и массовой гибелью пролиферирующих клеток (Packard et а!.. 1974).
Значительное количество БУдР включается непосредственно в ДНК эмбриональных клеток (Fridliandler, Palmer, 1968). Особенно значительное включение изотопа в ДИК зародышей отмечается на 10-й день развития, когда тератогенная активность БУдР максимальна (Sica 1 ко et al., 1070). Эти наблюдения свидетельствуют о том. что 5-галоидзамещеипые пиримидины способны активпо включаться в ДНК эмбриональных клеток. что, но-видимому. и лежит в основе их повреждающего действии на эмбриогенез. В пользу этого предположения свидетельствует, в частности. тот факт, что в отличие от действия фторзаметцетптых пиримиди-нов гератогепиая и эмбриотокенческан активность бром . иод- и хлорпро-изводных пирнмидипов может быть снята большими дозами тимпдипа (Chanbe, Murphy, 1968).
