Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Баранов В.С. -> "Внешняя среда и развивающийся организм " -> 180

Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.

Баранов В.С., Божкова В.П., Граевский Э.Я., Гулидов М.В. Внешняя среда и развивающийся организм — М.: Наука , 1977. — 385 c.
Скачать (прямая ссылка): vneshnyayasredairazvorganizm1977.djvu
Предыдущая << 1 .. 174 175 176 177 178 179 < 180 > 181 182 183 184 185 186 .. 226 >> Следующая

Эти данные, однако, получены па зародышах сраииительно поздних стадий развития. По исключено, что па более ранних стадиях летальное действие фторпроиаводных пиримидинои у млекопитающих еще выше. Экспериментально этот вопрос не исследовался. Имеются многочисленные данные о том, что в опытах in vitro даже очень небольшие дозы галоид-замещенных лиримидтюв вызывают гибель и останавливают развитие мышиных зародышей (Garner, 1974). Весьма чувствительны к ФУдР мышиные зародыши 8-го дня: минимальная летальная доза составляет 2,5 мг/кг, а ЛДюо — 4 мг/кг. Препарат избирательно нарушает раз-питие эмбриобласта и пе оказывается токсичным для плаценты п зародышевых оболочек (Kleinebrecht, 1970). Омбрпотокспчность фтортфимпдп-ипп в условиях фракционированного введения значительно выше, чем при однократном введении. Показано, например, что ФУдР в дозе 7,5 мг/кг па 10-й день беременности вызывает гибель лишь 30% мышиных зародышей. Эта же доза препарата в условиях 5-кратпого введения с 3-часовым интервалом вызывает гибель лсех имплантировавшихся зародышей (Sasaki. Olimori, 1973).
Все фторзамешенные пиримидипы обладают не только амбрпотокепч-ным действием, но способны индуцировать аномалии развитии, причем их тератогенная активность хорошо коррелирует с противоопухолевым эффектом (Chaube, Murphy, 1968). Однократное введение фторзамещеп-ных пиримидинов в дозах (0,15—300 мг/кг), не токсичных для самок крыс, вызывает аномалии развитии преимущественно с 11-го дня по 17 й день беременности. Типичными являются уродствл хвоста, осевого скелета, конечностей и лицевого черепа. Характер тератогенного эффекта зависит от срока воздействия. Так. у крыс и ведение 5-фторурацита иа 10-й день индуцирует преимущественно аномалии ребер и позвоночни-
ка, на 11-й — нарушение формирования лицевого черепа, укорочение хвоста, заячыо губу, на 12-й — расщелину твердого нёба, синдактилию, укорочение конечностей, иа 14-й — вызывает тяжелый общий отек — апасарку и общую задержку развития. Зависимость тератогенного действия фторпроизводных пиримидинов от стадии эмбриогенеза подробно исследована в опытах на мышах. Установлено, что один и тот же эмбриональный зачаток может поражаться в течение весьма длительного периода эмбриогенеза, при этом характер аномалий может быть совершенно различным (Degenhardt, 1966; Degenbardl, Frantz, 1969). Так, у мышей 5-фтор-2-деуоксицптидин индуцирует уродства глаз с -i-го дня но 16-й день беременности (максимум -па 8-й день), черепа — с 6-го дня но 9-й депь, позвоночника — 0 12-й день (максимум — на 9— 11-й), ко-
нечностей с 8-го по 12-й (максимумы на 9-й и ll-и дни). Первый ник появлении, уродств конечностей связи с поражением дистальных отделов и прежде всего длинных костей предплечий, тогда как второй —с уродствами пальцев.
Летальный патоморфологический анализ позволяет обнаружить свыше 30 типов различных аномалий конечностей после однократного введения 5-фтор-2-дезоксицитнпа иа 9- или U-й день беременности у мышей. На 11-й день частота этих аномалий достигает 40С!'Ь и обнаруживает четкую корреляцию от дозы препарата. Если малые дозы антагониста вызывают преимущественно уродства типа синастозов и синхондрозов. то большие (свыше 20 мг/кг) приводят к различным формам аплазии дистальных отделов конечностей (Kleinebrecht el al., 1972). Решающая роль в патогенезе аномалий конечностей при действии фторпро-пзводпых пиримидинов принадлежит нарушению формирования сосудистой сети и обширным геморрагиям в почки конечностей (Foral.hoeTel,
1972). Уместно заметить, что патогенез каждого типа аномалий имеет и свои характерные особенности. В частности, как показывает гистологический анализ, полидактилия обусловлена не столько поражением мезенхимных ткапей, сколько нарушением пространственных взаимоотношений мезенхимных и эктодермальных компонентом ночек конечностей, главным образом, вследствие чрезмерного утолщения эктодермальной шапочки (Yosliiro et al., 1974).
Тератогенный эффект фторниримидинов обнаруживается также и на более поздиих стадиях развития. Так, 5-фторурацил в дозе 40 60 мг/кг
на поздних сроках беременности у крыс (незадолго до родов) вызывает обширные очаги некротических изменений в различных отделах головного мозга новорожденных крысят, что приводит к уменьшению числа нейронов в коре.
У мышей разных линий частота аномалий конечностей при действии фторзамещенпт.тх пиримидинов может значительно варьировать. Следовательно, проявление тератогенной активности этпх веществ по многом зависит от особенностей генотипа матери и плода. Этот феномен, впервые отмечеиныи в опытах Дагга (Dagg, 1963). а дальнейшем неоднократно подтверждался работами других исследователей (Long, Johnson, 1У68; Degenhardt. Franz, 1909). Данная модель оказалась весьма удобной для анализа роли генома в проявлении тератогенных свойств химических веществ. Установлено, в частности, что у мышей с мутацией Lx, затрагивающей развитие скелета, частота аномалии конечностей при действии 5-фторурацила много выше, чем у мышей с нормальным аллелем данного
Предыдущая << 1 .. 174 175 176 177 178 179 < 180 > 181 182 183 184 185 186 .. 226 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed