Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
Таблица III. Типичные уродства у эмбрионов крыс 17-го дня развития после однократного действия хлоридина на. 9-й день беременности (Препараты А. П. Дыбапа) А. доаа 3 «г ка лршеу. внутршкелудочио. Тяжелые уродства 1'оловнлго и сииннпго мозга, глаз, внутренних орханпп. Анофтлльммл, окзэнцефя.иш, мпкрогнатия, гасгросхизис, эвлптира-ппя, ашнтпя. Л. Доаа 11) мг па крысу: птшмцифаття, мтгрофтальмил. инофталимин
образованию атипичных мору.т и бластоцист, а также к утрате отдельных хромосом, либо другим хромосомным аберрациям (Дыоаи, Удалова,
1907). В постимплантациоппом периоде эмбрнотоксич некий эффект хлоридина иыражеи особенно отчетливо па 9—10 й день (Дыбан к др., 1965; Дыпаи. Акимова. 1%С). Существенное .значение в механизме змб риолеталънпго действия препарата па этом сроке имеет не только пару-
Таблица IV. Типичные уродства у эмбрионов крыс 19 го дня развития после однократного действия хлоридина в доне 10 мг иа крысу иа 11-й (Л) и 13-й (Б) дни беременности (Препараты Л. U. Дыбанл)
Л. м — нормальный зародыш: Л, в дна уродлиных зародыша* микроцефалия, эюофтальммл, гииогяатля, твустороннпп заячья губа, рясщвлина твердого нпбя, отоцефалпя, фокомелля, отсутствие хииета. отек, обгс.яя задержка ряяитттня. Ч. Имряжепнмп отек, агнятпя. деформации нерхнсй нслшстн, микроцефалия, пунегдазие, фокомелкя
шение формирования хориоаллантоиднои плаценты, но и поражение де-цпдуальной ткани с находящимися в ней кровеносными сосудами, т. е. так насыпаемого гомодипамического матрикса (Голипский, Баранов,
1976).
Хлоридин относится j; числу тератогенов. вызывающих анатомические пороки развития на протяжении большей части эмбриогенеза
(табл. III). Тни и частота уродств сильно зависят от стадии эмбриогенеза и дозы препарата. Сроки максимальной повреждаемости различных зачатков зародыша хлоридипом не совпадают. Отмечается длительная протяженность периода, когда могут возникнуть аномалии одного и того же органа. Наибольшая частота и тяжесть поражении после введения хлоридина происходит на 13-м дне беремеппостп, когда наблюдается не только наибольший процент уродств, но и норажепис практически всех органов зародыша (табл. IV) (Дьгбан. Акимова, 1906). Детально проанализирован патогенез уродств конечностей и скелета, индуцированных хлоридипом на этом сроке развития (Акимова, 1968). Чувствительность различных зачатков к хлоридииу хорошо коррелирует с интенсивностью включения гИ-тимидина, выявляемой методом гистоавторадиографии. Под влиянием хлоридииц изменяется как количество меченных тимидином клеток, гак и их распределение по зачаткам (Дыбан и др., 1977).
Первичные биохимические механизмы тератогеппого действия хлоридина исследовали иа сроках максимальной чувствительности зародышей к атому аптиметаболиту — на 9—10-м и 13-м днях развития. В опытах с •:ТТ хлоридином было показано, что этот тератоген быстро накапливается в тканях эмбриона и 2—3 суток порепетирует в организме матери и эмбриона (Голииский, 1974). Расчеты, основанные на этих данных, показывают, что в тканях эмбриона накапливаются такие концентрации ингибиторов, которые должны вызвать сильное торможение активности ДГФР и сопряженное торможение активности тимидилатепптетазы (Репин и др.,
1974). Накопление в эмбрионах после воздействия хлоридином дУМФ субстрата тимидилат-си итСтазной реакции, вероятно, в силу торможения превращения его в дТМФ показано в работах Б. Л. Вайсмана (1974,
1975). Эти факты удовлетворительно объясняют селективность торможения синтеза ДНК в зародышах в начальную фазу тератогенеза (Котин, Репин, 1973; Котин, 1074). Дальнейшие исследовании в атом направлении позволили сформулировать гипотезу о биохимических предпосылках региональных (Вайсман, 1975; Дыбан и др., 1977) и стадиоспецнфпческих (Котин, 1974; Котин, Чеботарь, 1976) различий в чувствительности зародышей к действию хлоридина и структурно сходных с ним ингибиторов ДГФР.
V 111.2.4. ГалошЭпроизводные уридина, включающиеся в ДНК
П-бромдезокспуриднн (БУдР), 5-хлордезокспурндин (ХУдР) и 5-иодде-зоксиуриднн (ИУдР) в отличие от фторсодержащих гомологов пе подавляют активности тимидилатсинтотазы, а будучи аналогами тимидипа включаются эффективно в состав ДТТК ядер и митохондрий клеток животных и человека (Georgataos et. al.t 1970; Schwartz, Worner, 1974), при определенных условиях замещая до 80—100% тимина (Hakala, 1962). Поэтому радиоактивные БУдР и МУдР широко используются сейчас для исследования различных аспектов механизма синтеза ДТТК (Burki el. al.,
1971). Очень важно, что синтез ДИК и митотическая активность после воздействия БУдР или ИУдР, как правило, в течение нескольких генерационных циклов не изменяется, а включившиеся в ДНКаиалоги тпмидн-на. изменяя физико-химические свойства ДНК (TTeidelbergcr, 1965) и хроматина (Hill et al., 1974; Simpson, Seale, 1974; David et al., 1074), вызывают отдаленные эффекты — синтез аномальных РНК в результате
ошибочного спаривания оснований при транскрипции (Strelzoff, 1901), дифференциально выключают синтез ряда ферментов (Stelwagon, Tom-kin?, 1071) и, таким образом, выключают мехапилмы нормальной диф-ференцнровки многих типов клеток (Colleman et al., 1970; Levitt, Dorf-rnan, 1972; Mochau ot al., 1974). Менее изучено участие галоидзамещеи-иых производных пиримидиновых нуклеотидов в метаболизме как лл-лостернческих регуляторов ферментов. С возможностью подобного способа действия следует считаться нмеипо и силу того, что бром и иодзамо-щенные производные являются превосходными аналогами тпмиднптри-фосфата. который, как известно, является аллостерическим эффектором значительного числа ферментов синтеза дезоксинуклеотидов (Bresnick et al., 1904). В частности, было ноказапо, что ИУдР-трифосфат — сильный аллоетерический ингибитор дезоксицнтидилатдезаминазы (РгеаоГС, Chan^,
