Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Пептиды семейства ПЛ, за исключением лейцин-энкефалина, являются ^-селективными лигандами (Pfeiffer et al., 1981; Chavkin et al., 1982: Corbett et al., 1982; Oka et al., 1982), причем наибольшую селективность показывает динорфин(1-8) и динорфин(1-9).
Таблица 3.2
Лиганды ц-, S- и Х-рецепторов
Тип Селективные агонисты Селективные антагонисты Эндогенные лиганды
рецептора
М Tyr-D-Ala-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol (DAGO) D-Phe- Cys -Tyr-D-Trp-Arg-Thr- метионин-энкефалин-
Tyr-Pro-Phe-Pro (морфицептин) > -Arg6, Gly7, Leu8
фентанил ? (СТАР) метионин-энкефалин-
морфин -Pen-Thr-NHo -Arg6, Phe7
/?-фу н алтрексамин /3-эндорфин
5 ?-? N-циклопропилметил-7-а-ме- лейцин-внкефалин
Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-Pen (DPDPE) тилфумароиламидо-6,14-эндо- метионин-энкефалин
Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr (DSLET) этенотетрагидронорорипавин
Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr (DTLET) (NIH 10236)
(Г^Ы-диаллил-Туг1, Aib2, Aib3)-
лейцин-энкефалин (ICI 174, 864)
X 5a, 7о;,8/|3-(-)-Н-метил-Ы-[7-(пирроли- нор-бина л тор фи мин все эндогенные опио-
динил)-1-оксаспириро(4,5)дек-8-ил] идные пептиды-произ
бензол ацетамид (U 69, 593) водные продинорфина,
(28)-Ы-[2-(Ы-метил-3,4-дихлорфенил- за исключением лей
ацетамидо)-3-метилбутил]пирро- цин-эн кефалина
лидин гидрохлорид (ICI 907,607)
(±)-транс-Ы-метил-Ы-[2-(1-пирроли-
динил)циклогексил]-бензо[Ь]тиофен-
-4-ацетамид (PD 117,302)
Последний образуется в ходе нормального процессинга предшественника. Селективность неоэндорфинов по отношения к ^-рецепторам несколько ниже, чем у динорфинов.
III.9. РЕЦЕПТОРНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ
В настоящее время в различных химических лабораториях синтезированы тысячи аналогов опиоидных пептидов. Исследование этих аналогов позволило сделать ряд полезных заключений о связи структуры опиоидного пептида с его биоактивностью. Так, установлено, что 6-селективность нециклическим аналогам энкефалинов придают следующие особенности строения (Rapa-ka, 1986):
а) гидрофильная боковая цепь аминокислотного остатка в положении 2;
б) ароматический остаток в положении 4;
в) свободная СООН-группа в положении 5; такие модификации этой группы, как восстановление в спирт, амидирование, эстери-фикация или замена на Н, снижают избирательность в отношении 6-рецепторов;
г) удлинение последовательностей добавлением Thr6.
Следование принципам рационального конструирования 6-се-
лективных пептидов позволило синтезировать аналоги с высокой избирательностью, такие как уже упоминавшийся Tyr-D-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr и Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr (DSLET).
/х-Селективность соблюдается при следующих условиях (Ra-paka, 1986):
а) гидрофобный остаток D-аминокислоты в положении 2;
б) укорочение пептидной цепи за счет удаления остатка в положении 5;
в) удаление терминальной карбоксильной группы;
г) замена Phe4 на остаток с липофильной алкильной боковой цепью или фиксация ароматического кольца в определенной стереоконформации.
Эти рекомендации могут быть с успехом использованы при синтезе селективных высокоаффинных лигандов опиоидных рецепторов, но не много дают для понимания физической природы *связи структуры пептида с его способностью взаимодействовать с этими рецепторами. Линейные пептиды в растворе принимают множество конформаций. Для построения пространственной «модели взаимодействия опиоидного пептида с рецептором важно знать, какие из этих конформаций предпочтительны для образования комплекса. Это можно выяснить, ограничивая подвижность различных частей пептидной молекулы относительно друг друга
с помощью, например, циклизации пептида или модификации боковых цепей аминокислотных остатков Используя циклизацию, удалось синтезировать высокоселективные 6- и /х-лиганды. Например, аналог Туг D-Orn-Phe-Asp-NH2 по своей избирательности по отношению к /х-рецепторам конкурирует с DAGO, а некоторые циклические аналоги, содержащие D-Pen2, D-Pen5, Cys5, обладают высокой 6-селективностью (Mosberg et al., 1983). Пептиды с опиоидными свойствами могут быть получены при циклизации неопиодных цепей. Так, аналог соматостатина D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2 является очень активным /х-селективным лигандом (Rapaka, 1986).
