Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
В литературе имеются данные о том, что опиоиды регулируют секрецию гонадотропинов не только на уровне гипоталамуса, но и за счет прямого действия на гонадотрофы (Chao et al., 1986). Показано, что /?-эндорфин, метионин-энкефалин и D-Ala2, D-Leu5-энкефалин в концентрациях 10-9-10-7 М способны ингибировать выброс лютеинизирующего гормона культивируемыми клетками аденогипофиза (Cacicedo, Franko, 1986). Секреция фолликулостимулирующего гормона под действием пептидных опиоидов не изменяется. Налоксон стимулирует выброс лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и блокирует эффект пептидов. Возможно, опиоиды регулируют и секрецию тиреотропного гормона. Морфин и /?-эндорфин способны повышать уровень тиреотропного гормона за счет прямого действия на аденогипофиз (Judd, Hedge, 1982). Взаимодействие этих же опиоидов с центральными опиоидными рецепторами, находящимися в гипоталамусе, приводит к ингибированию секреции тиреотропного гормона.
Показано, что энкефалины, /?-эндорфин, динорфины и D-Ala2, 0^ие5-энкефалин стимулируют гликогенолиз и глюконеогенез в изолированных гепатоцитах (Allan et al., 1983; Matsumura et al., 1984; Leach et al., 1985; Leach et al., 1986). Эффекты энкефалинов и динорфинов опосредованы стимуляцией обмена фосфоинозити-дов (Leach et al., 1985; Leach et al., 1986; Leach, Titheradge, 1986), а действие /?-эндорфина, вероятно, связано с активацией синтеза cAMP (Matsumura et al., 1984). Морфин, введение которого животным, как известно, вызывает гипергликемию (Bodo et. al., 1937;
FeHberg, Gupta, 1974), не способен влиять на обмен глюкозы в изолированных гепатоцитах (Allan et al., 1983). В печени обнаружены центры связывания опиатов, по стереоселективности противоположные классическим опиоидным рецепторам (Simantov et al., 1979). С этими центрами с высокой аффинностью взаимодействуют (+)-изомеры опиатов, но не связываются опиоидные пептиды. Такие центры присутствуют также в почках, сердце, легком, желудке. Физиологическая роль этих центров не ясна. Возможно, они опосредуют некоторые взаимодействия опиатов на клетки печени, такие как ингибирование синтеза белка гепатоцитами in vitro метадоном и налоксоном (Beverly et al., 1984).
Опиоиды, вероятно, способны оказывать прямое воздействие на клетки иммунной системы. В литературе имеется несколько работ, в которых описывается специфическое связывание опиоидов с этими клетками. Было продемонстрировано специфическое связывание 1251-0-А1а2-/?-эндорфина (человеческого) с культивируемыми лимфоцитами человека (Hazum et al., 1979). Опиаты и опиоидные пептиды не ингибировали это связывание метки. Исключение составляли лишь метионин- и лейцин-энкефалины, которые в высоких концентрациях (10-5 М) снижали его на 20-30%. Подобные неопиоидные центры связывания /?-эндорфина были обнаружены и на С-терминальном комплексе человеческого комплемента (Schweigerer et al., 1982').
Центры специфического связывания 3Н-метионин-энкефалина (Зозуля и соавт., 1982а, б) и 3Н-налоксона (Mehrishi, Mills, 1983) обнаружены на лимфоцитах человека. В обоих случаях наблюдалось высокое неспецифическое связывание. Связывание 3Н-ме-тионин-энкефалина не подчинялось обычной кинетике взаимодействия опиоид-опиоидный рецептор. Было показано, что метио-нин-энкефалин и морфин ингибируют активность аденилатцикла-зы лимфоцита (Зозуля и соавт., 1982; Кост, Зозуля, 1983), хотя дозовая зависимость была выражена нечетко. Эффект агонистов снимался в присутствии налоксона. Джонсон с соавт. (1982), не приводя в своей работе результатов экспериментов, сообщили, что 3Н-метионин-энкефалин взаимодействует с двумя типами центров связывания на лимфоцитах, причем Kd для высокоаффинных центров равна 0,59 нМ. Есть данные, что [3Н]-дигидроморфин стереоспецифически связывается с человеческими гранулоцитами и моноцитами (Lopker et al., 1980). Для гранулоцитов Kd =10 нМ, для моноцитов Kd =8 нМ.
В пользу специфического взаимодействия опиоидов с клетками иммунной системы свидетельствуют результаты целого ряда иммунологических экспериментов. С помощью теста розеткооб-разования было показано, что периферические Т-лимфоциты человека чувствительны к метионин-энкефалину и морфину (Wvbran et al., 1979). Эти опиоиды оказывали на Т-лимфоциты противоположное действие: морфин ингибировал образование активных Т-
розеток, а метионин-энкефалин стимулировал. Налоксон снимал эффекты как морфина, так и энкефалина. Энкефалины (особенно метионин-энкефалин) in vitro увеличивают образование активных розеток клетками из крови больных лимфой (Miller et al., 1983). Используя данные Хазум с соавт. (Hazum et al., 1979), Вибран с соавт. (YVybran et al., 1980) выдвинули гипотезу о том, что опиоидные пептиды, связываясь с Т- и В-лимфоцитами различными участками (взаимодействие с Т-клетками ингибируется налоксо-ном, а связывание В-клетками - нет), обеспечивают кооперацию этих клеток и, следовательно, являются физиологическими регуляторами иммунного ответа. Показано, что /?-эндорфин в физиологических концентрациях усиливает пролиферативный ответ спленоцитов мыши на митогены (Gilmar et al., 1982). Эффект j3-эн-дорфина не ингибировался налоксоном и не мог быть воспроизведен а-эндорфином и D-Ala2, Ме15-энкефалином. Это позволяет предположить, что он опосредован взаимодействием пептида с рецепторами, описанными Хазумом с соавт. (Hazum et al., 1979). Морфин и низкие концентрации энкефалинов не влияли на пролиферацию лимфоцитов (Wybran, 1985).
