Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
То, что выделенные в 1975 г. (Hughes et al., 1975) эндогенные лиганды рецепторов оказались пептидами, явилось полной неожиданностью для большинства исследователей, которые предполагали, что будет изолирован структурный аналог морфина. Вскоре, однако, были получены данные, свидетельствующие о присутствии в мозге млекопитающих вещества, узнаваемого антисывороткой к морфину (Gintsler, Gershon, 1978). Позже морфин был идентифицирован в коже жабы, кролика и крысы, гипоталамусе и надпочечниках быка и в мозге, кишечнике, печени и почках крысы (Oka et al., 1985; Donnerer et al., 1986). В перечисленных работах /приводятся сведения о присутствии в организме животных кодеина и других близких к морфину по строению веществ. Продемонстрирована также способность тканей крысы синтезировать морфин из (+)-салутаридина, (—)-тебаина и (—)-кодеина, соединений, являющихся метаболическими предшественниками морфина в опиумном маке Papaver somniferum (Donnerer et al., 1986). Позже было показано, что печень крысы способна синтезировать морфи-нан салутаридин из неморфинана ретикулина (Weitz et al., 1987), т.е. что в тканях млекопитающего происходит синтез молекулы морфина по тому же пути, что и в тканях P. somniferum. В мозге крысы и в кишечнике быка ферменты, катализирующие важнейшую стадию биосинтеза опиатов, отсутствуют. Стало также известно, что в организме животных морфин и кодеин находятся в основном в связи с сульфатами, а свободные опиаты составляют лишь доли процента от общего их содержания (Donnerer et al., 1987). Концентрация морфина в тканях млекопитающих на
1-2 порядка ниже концентрации опиоидных пептидов (Kosterlitz, 1979). Физиологическая роль непептидных эндогенных опиоидов при всей ее кажущейся очевидности экспериментально пока не установлена, поскольку не изучен обмен этих веществ, недостаточно подробно изучена их локализация, не установлено, выделяются ли они из клеток или нервных окончаний в ответ на адекватные физиологические стимулы и т.п.
Итак, эндогенные опиоиды - это большая группа веществ, включающая пептиды и соединения непептидной природы. Наиболее хорошо изучены опиоидные пептиды семейств ПОМК, ПЭ-А и ПД. Эти вещества, несомненно, являются медиаторами межклеточной коммуникации. Свою функцию они выполняют, связываясь со специфическими рецепторами клетки-мишени, что запускает специфический ответ последней.
IIL5. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
В 1976 г. Мартин с соавт., конкретизировав свои прежние представления (Martin, 1967), на .'сновании поведенческих и нейрофизиологических опытов со спинальными собаками, которым вводились опиаты, высказал предположение о существовании трех типов опиатных рецепторов: /х (типичный агонист - морфин), х (типичный агонист - кетоциклазоцин) и а (типичный агонист - N-аллилнорметазоцин), обозначаемый так же как вещество SKF 10047). Несколько раньше была продемонстрирована криво-линейность изотерм равновесного стереоселективного связывания опиатного антагониста налоксона и опиатного агониста дигидроморфина в координатах Скэтчарда, что указывало на возможность присутствия в мозге более чем одного типа центров связывания опиатов (Pasternak, Snyder, 1975). Затем было показано, что морфин и энкефалины связываются преимущественно с разными центрами (Lord et al., 1977; Chang et al., 1979; Chang, Cuatrecasas, 1979). Центры связывания морфина были идентифицированы как /i-рецепторы, а центры связывания энкефалинов - как новый тип рецепторов - 8. В цитированных работах было установлено, что подвздошная кишка морской свинки (ПКМС) богата рецепторами морфина, а семявыносящий проток мыши (СПМ) - энкефалино-выми рецепторами. В дальнейшем эти гладкомышечные органы интенсивно использовались для тестирования опиоидов.
В последующие годы были получены кинетические характеристики связывания опиоидов с х-рецепторами (Kosterlitz et al., 1981) и отработан метод фармакологического тестирования я-спе-цифичных опиоидов по ингибированию сокращения семявынося-щего протока кролика (Oka et al., 1980), который содоржит только х-рецепторы (Paterson et al., 1983).
сг-Рецепторы биохимически охарактеризованы позже других постулированных Мартином типов (Su, 1982; Tanaka et al., 1982; Tam, 1983; Johnson, 1983; Largent et al., 1984; Martin et al., 1984; Tam, Cook, 1984; Tam, 1985). Удовлетворительная модель для фармоко-логического тестирования сг-активности до сих пор отсутствует.
До последнего времени большинство исследователей были согласны с тем, что существует по крайней мере 4 типа опиоидных рецепторов: ц, 6, х и ст. Некоторые выделяют подтипы /ji, //2 и ><i, з<2- В литературе также имеются данные о существовании рецепторов, специфичных для /?-эндорфина (г-рецепторы), так называемых лабильных налоксон-связывающих центров (А-рецепторов) и т.п. Ниже мы более подробно остановимся на характеристике опиоидных рецепторов различных типов.
Как уже указывалось, типичным агонистом ц-рецепторов поначалу считали морфин (Martin et al., 1976), который у спинальных собак (т.е. у собак с перерезанным спинным мозгом) вызывает сужение зрачков, брадикардию, гипотермию и общее угнетение ноцицептивной системы. Кроме того, морфин способен индуцировать мышечную ригидность, угнетение дыхания, выброс некоторых гормонов, таких как пролактин и гормон роста, стимулировать продвижение пищи по желудочно-кишечному тракту, изменять обмен медиаторов в мозге и т.п. Многие из эффектов морфина могут быть воспроизведены энкефалинами, которые исходно рассматривались как типичные 6-агонисты, и ^-агонистами, такими как кетоциклазоцин и динорфины. Объяснить такой перекрест фармокологических эффектов можно либо тем, что перечисленные лиганды способны связываться не только со “своим” рецептором, но и с другими типами опиоидных рецепторов, либо тем, что некоторые из названных эффектов могут быть вызваны активизацией более чем одного типа опиоидных рецепторов. Эксперименты показали, что оба объяснения верны.
