Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Применив разработанный нами метод имитационного моделирования и разностный метод анализа результатов экспериментов по изучению комплексообразования лигандов с рецепторами, мы показали (Зайцев, 1985, 1987), что равновесное связывание как морфина, так и D-Ala2, В^еи5-энкефалина с мембранами головного мозга лучше всего описывается математической моделью, предполагающей наличие трех независимых центров связывания для каждого из ьгш. опиоидов. Таким образом, выдвинута че-тырехцентровая модель, согласно которой в 1ШС присутствуя т два типа /г-рецепторов (супервысокоаффинный для морфина иi и высокоаффинный для морфина -- классический /^-рецептор, возможно, соответствующий центру Пастернака) и два типа 6-р^цеи торов (супервысокоаффинный для D-Ala2. Р-Тне-’-энкефалина и высокоаффинный для D-Ala", О-Ьие'^-энкефалкиа классический ^2-рецептор). /«-Лиганды способны с относительно низкий аффин-
ностью взаимодействовать с 6-рецепторами (вероятно, ^-центра ми), а 6-лиганды - с ^-рецепторами (вероятно, с //2-Центрами).
III.7. х-РЕЦЕПТОРЫ
Изучение постулированных Мартином с соавт. в 1976 г. ч-рецепторов в течение долгого времени затруднялось отсутствием селективных лигандов. Давший название этому типу центров связывания кетоциклазоцин и его структурные аналоги имеют приблизительно одинаковое сродство к /х-, 6- и х-рецепт о рам. В настоящее время синтезированы х-селективные меченые лиганды (Gairin et al.. 1986; Lahti et al., 1985), и можно надеяться на их появление на рынке. Эти лиганды, однако, не получили пока широкого распространения в лабораторной практике. Поэтому при изучении комплексообразования опиоидов с х-рецептора-ми использовали и до сих пор используют один из следующих двух приемов. Первый прием заключается в том, что связывание неселективного меченого лиганда изучается в присутствии немеченых селективных /х- и 6-лигандов. При инкубации гомоге-ната мозга морской свинки в присутствии i 00 нМ Tyr-D-Ala-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol и 100 нМ D-Ala2, О^ие5-онкефалина полностью блокируются ц- и 6-центры, а х-рецепторы остаются незанятыми (Magnan et al., 1982b). Второй прием состоит в использовании в качестве источника рецептора ткани, содержащей х-центры и лишенной и 6-рецепторов. Это условие выполняется, например, в люмбо-сакральном отделе спинного мозга крысы и морской свинки (Gonarderes et al., 1983). В качестве фармакологической тест-системы на х-активность используется, как уже говорилось, препарат семявыносящего протока кролика (Oka et al., 1980), который содержит исключительно или почти исключительно х-рецепторы.
Имеются данные, позволяющие предположить, что популяция х-рецепторов неоднородна. Используя в качестве меченого лиганда, 3Н-дипренорфин, в мембранах, выделенных из амигдалы человека (Pfeiffer et al., 1981), обнаружили 2 типа центров связывания, один из которых с высокой аффинностью взаимодействовал с синтетическими х-агонистами, опиатными анальгетиками со смешанными агонистическими и антагонистическими свойствами и динорфином (1-17), а другой, сохраняя высокое сродство к непептитиым лигандам, плохо связывал динорфин (1-17). Подтипы х-рецепторов с похожими свойствами были обнаружены при изучении взаимодействия 3Н-эторфина с мембранами спинного мозга крысы (Atweb, Kuhar, 1977) и стриатума морской свинки (Audiger ei al., 1982), связывания 3Н-этилкетоциклазоцина с рецепторами мозга морской свинки (Morre et al., 1983; Su, 1985) к 3H-S^ F Юн47 - •• рецепторами мозга крысы (Piiapil. Wood. 1983)
В одной из цитированных работ (Su, 1985) высказывается предположение, что и непептидные >«--агонисты (U-50488H и тифлуадом) отличаются по своей селективности к ^-рецепторам разных подтипов. Это предположение получило подтверждение в экспериментах с церебральной артерией собаки (Altura et al., 1984). На этом препарате некоторые ^-агонисты (MR-2034 и U-50488H) вызывали сокращение мускулатуры, в то время как другие (этилке-тоциклазоцин) - расслабление. Подтипы ^-рецепторов, отличающиеся по чувствительности к U-50488H и MR-2034, с одной стороны, и к этилкетоциклазоцину и тифлуадому - с другой, выявлены при изучении влияния опиоидов на нейроэндокринные показатели крыс (Iyenger et al., 1986). В мозговом слое надпочечников человека и быка обнаружены три подтипа ^-рецепторов (Castanas et al., 1985), которые различаются по чувствительности к протеа-зам (трипсину, альфа-химотрипсину, пепсину), фосфолипазе А2, N-этилмалеимиду, ионам, по размерам солюбилизированного рецептора.
Современные представления о ц-, 8- и ^-рецепторах (без подразделения на подтипы) и их лигандах обобщены в табл. 3.2.
III.8. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛИГАНДЫ /2-, 6-
И ^-РЕЦЕПТОРОВ
Представляет интерес вопрос о том, какие эндогенные опио-иды являются физиологическими лигандами опиоидных рецепторов трех рассмотренных типов. Способность энкефалинов взаимодействовать с fj- и 6-рецепторами уже обсуждалась выше. Удлиненные с С-конца аналоги метионин-энкефалина, являющиеся членами семейства ПЭ-А, такие как октапептид метионин-энке-фалин-Arg6, Gly7, Leu8 или гептапептид метионин-энкефалин-Arg6, Phe', теряют свойственную энкефалинам 6-селективность и с примерно равной аффинностью взаимодействуют с ц- и 6-рецептора-ми (Magnan et al., 1982). Комплексообразование этих пептидов с ^-рецепторами практически не происходит (Magnan et al., 1982). /?-Эндорфин является высокоэффективным агонистом ц- и 6-рецепторов, а с ^-рецепторами взаимодействует хуже (Chavkin et al., 1982). Последнее подтверждается слабой активностью этого представителя семейства ПОМК на семявыносящем протоке кролика (М с Knight et al., 1982) /х/6-Селективность определяется С-терминальной частью /?-эндорфина (Taylor, Kaiser, 1986), в связи с чем для /?-эндорфинов разных видов животных этот показатель может быть разным.
