Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Рецепторы, специфичные по отношению к С-концевой последовательности пептида, найдены не только для /?-эндорфина. Такие рецепторы, вероятно, опосредуют ингибирование амидорфином
(Liebisch et al., 1987) или динорфином (3-13) (Marley et al., 1986) индуцированной никотином секреции катехоламинов хромаффин-ными клетками надпочечника быка.
111.14. Л-РЕЦЕПТОРЫ
Одна из исследовательских групп на основании результатов экспериментов in vivo выдвинула предположение о существовании в мозге крысы центров связывания 3Н-налоксона, отличных от ц-, 6- и х-рецепторов (Grevel, Sadee, 1983). Эти центры, названные А-рецепторами, выявляются при введении метки в живой организм, но при обычной процедуре выделения мембран они разрушаются. In vitro их можно изучать, лишь соблюдая большую осторожность при приготовлении образца ткани и проводя инкубацию на холоде. Связывание А-рецепторами in vitro определяется как связывание 3Н-налоксона, подавляемое 1 мкМ налоксона, но не ингибируемое 300 рМ дипренорфина (Grevel, Sadee, 1983). В мозге A-сайты распределены так, как /^-рецепторы (Perry, Sadee, 1985). Функции налоксон-селективных мест связывания неизвестны.
111.15. (-РЕЦЕПТОРЫ
Как подробнее говорится в гл. VIII, опиоиды не только оказывают непосредственное воздействие на электрическую активность нейронов и выброс нейротрансмиттеров, но и, вероятно, принимают участие в регуляции процессов роста и дифференцировки в нервной ткани. Возможно, что часть таких эффектов опосредуется взаимодействием опиоидов с метионин-энкефалин-селек-тивными рецепторами, обнаруженными недавно Загоном и соавт. (Zagon, McLaughlin, 1989а,, b). В дальнейшем в мембранных аппаратах, изолированных из двух различных нейробластом, удалось идентифицировать высокоаффинные центры связывания опиоидов, отличающихся по селективности от известных опиоидных рецепторов (Zagon et al., 1989а, 1990). В нормальной ткани мозга подобные рецепторы обнаружены не были. По предположению открывших их авторов, эти рецепторы, названные ^-рецепторами, опосредуют ингибиторное воздействие опиоидных агонистов на опухолевый рост.
111.16. (т-РЕЦЕПТОРЫ
Как уже говорилось, Мартин и соавт. (Martin.' 1967; Martin et al., 1976), впервые постулировавшие гетерогенность опиоидных рецепторов, выделяли четыре их типа: ц, 8, х и и. В качестве специфического лиганда (т-рецепторов эти авторы использовали Лг-аллилнорметазоцин (вещество SKF 10047). Дальнейшие
исследования показали, что использованная Мартином и соавт. рацемическая форма SKF 10047 представляет собой смесь двух биологически активных стереоизомеров. Изомер (—)-SKF 10047 является мощным опиатным антагонистом в различных фармакологических тестах (Aceto, May, 1983), индуцирует физическую зависимость при хроническом введении, провоцирует синдром отмены у морфинзависимых крыс (Khazan et al., 1984, 1985). Изомер (+)-SKF 10047 подобными свойствами не обладает, но проявляет психотомиметическую активность. Стереоизомеры N-аллилнор-метазоцина по-разному ведут себя также в поведенческих (Brady et al., 1982; Shearman, Herz, 1982; Slifer, Balster, 1983) и электрофи-зиологических (Berry et al., 1984) тестах.
Данные биохимических исследований с применением радиоли-ганд-рецепторного метода свидетельствуют о том, что стереоизомеры SKF 10047 взаимодействуют в мозге с различными центрами связывания. Изомер (—)-SKF 10047 образует комплексы с //- и х-рецепторами (Tam, 1983; Martin et al., 1984; Su, 1985). Параметры его взаимодействия с мембранами мозга мыши таковы: Kd=2,l нМ, Втах=197 фмоль/мг белка. Характер модуляции связывания (—)-SKF 10047 одновалентными катионами указывает на то, что этот лиганд обладает смешанной /z-агонистической и //-антагонистической активностью. Низкие концентрации (—^изомеров опиатов, специфически связывающихся с //- или xr-рецепт о рами (морфина, налоксона, циклазоцина, пентазоцина, кетоцикла-зоцина, этилкетоциклазоцина) ингибируют связывание (—)-SKF 10047 с мембранами мозга. Центры связывания (-f)-SKF 10047 обладают обратной стереоселективностью.
В центральной нервной системе (-f)-SKF 10047 взаимодействует с двумя типами мест связывания (Largent et al., 1986; Itzhak, 1987; Quirion et al., 1987; Itzhak et al., 1990): с-рецепторами, чувствительными к галоперидолу (ch), и рецепторами известного наркотика фенциклидина (с/РСР). Последние были обнаружены в мозге несколько лет назад по связыванию 3Н-фенциклиди-на или 3Н-1-[1-(2-тиенил)циклогесил]пиперидина (3Н-ТСР) (Vignon et al., 1983). Поскольку лишь опиаты, обладающие психотоми-метической активностью, конкурируют за эти центры связывания, высказывалось предположение, что этот тип их активности опосредуется взаимодействием с фенциклидиновыми рецепторами. Параметры взаимодействия (+)-SKF 10047 с фенциклидиновыми рецепторами мозга крысы таковы: Kd =615±430 нМ, Втах=:1330±415 фмоль/мг белка мембран. Связывание (-f)-SKF 10047 с сг-рецепторами мозга крысы, чувствительными к галоперидолу, характеризуется Kd=42-f-12 нМ и Bmax — 300-|-11 б фмоль/мг белка (Largent et al., 1986). Наиболее селективными лигандами в этом случае являются (+)-3-[3-гидроксифенил]-!Ч-( 1-пропил)пипе-ридин ((+)-3-Р15Р) и ди(2-толил)-гуанидин (DTG).
