Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Аиоптоз проявляется уже на ранних этапах развития плода, обеспечивая очертания различных органов. Он способствует формированию межнальцевых промежутков на руках и ногах. Нарушение механизма апоп-юза является важной детерминантой и появлении аномальностей у плода. I ак, при облучении беременной сам-
ки мышей, если у се імбрионов определяется супрессорный опухолевый ген р53, происходи'! выкидыш плода, а если р53 отсутствует, то этого не происходит [Norimura N. et al., 1996]. В процессе развития иммунной и нервной систем у плода внутриутробно происходит избыточное образование соответствующих клеток, но большая их часть погибают путем апоптоза, поскольку клетки не способны обеспечить синаптическую связь и антигенную специфичность [Renehan A. et al., 2001 j.
У здорового человека ген р53 может ограничивать пролиферацию клеток с поврежденной ДНК путем двух механизмов: 1) путем остановки клеточного цикла деления и 2) путем активации апоптоза [Wallace-Brode-ur R. et a I., 1999]. Этот двойной механизм и комплексная роль гена р53 хорошо проявляется при использовании химиопрепаратов: либо увеличивается аиоптоз аномальных клеток. либо задерживается рост этих клеток и вследствии .этого увеличивается резистентность к лекарственным препаратам [Hamilton A. et al., 2000]. Некоторые лекарственные средства, например Vinca alkaloids, которые не повреждают ДНК клетки, могут индуцировать апоптоз клеток через другие пути, независимые от р53. Заболевания, в основе которых лежат клетки с отсутствием мутации гена р53, являются наиболее кура-бельными [Sj6str6m J. et al., 2001].
У взрослого человека ежедневно погибают до 10 млрд клеток, и для сохранения баланса необходимо образовывать новые клетки из популяции стволовых клеток. Это возможно лишь при наличии четкой регуляторной системы. Нормальный гомеостаз не является пассивным процессом, он регулируется через апоптоз. По мере развития организма апоптозная реакция в ответ на повреждение ДНК клетки становится менее контролируемой [SjOgren S. et al., 1996].
88
АПОПТОЭ
Мри аионтозе происходи! последовательная активация ряда каспаз, мпорые являются нротсолнтическимн ферментами. Существуют два главных цуги, которые опосредуют апоптоз, иктивируют каспазы,— эго митохондриальный путь и через поверхностные рецепторы. Митохондриальный путь является важным при ответной реакции организма на лечение при наличии аномальных клеток, и он опосредуется белками семейства bel-2. Окончательная гибель этих аномальных клеток с леї радированной хромосомной ДНК происходит под действием каскада касиазы, пусковым механизмом которого является цитохром С, выделяемый из митохондрий [Reed J. et al., 2(Ю0].
Касиазы представляют собой группу цистешювых протеолитиче-ских ферментов, под действием которых происходит расщепление мембраны ядра клетки. Они играют важную роль в Fas-индуцированной гибели клетки. Касиазы активируются протсолитическим процессом с образованием р20/р 10 гетеродимеров |Wu D. et al., 1998]. Активация каспазы связана с освобождением ряда аноптогенных факторов из митохондрий клеюк. и одним из них является цигохром С (holo-цитохром С). Выделение последнего задерживается bcl-2 [Garland J. et al., 1997]. К числу ингибиторов каспаз относятся белки семейства ингибиторов апоптоза —- clAP-1, cIAP-2, Х1АР - и др. [Roy N. et al., 1997].
Каспазы могут активироваться специфическими путями и под действием неспецифических сигналов, например, под влиянием цитотокси-ческих препаратов, радиации. Роль касиазы очень важна в контроле апоптоза — под ее действием происходит реорганизация клетки, подготовка последней к фагоцитозу [Has-lett С. et al., 2001].
Второй путь, способствующий активации касиазы, через гибель ре-
цептора ФИО клетки. Взаимодействие ФНО с этим рецептором может индуцировать гибель клетки путем активации различных киназных ферментов, которые действуют как вторичные мессенджеры внутри клетки [Smith С. et al., 1994]. К этой же группе активаторов каспазы относятся Fas-рецептор и его лиганд — FasL, молекулы, которые используются эф-фекторными иммунными клетками для уничтожения клегок-мишеней [Ju S.-T. et al., 1995; Benoist С. et al.,
1997].
Апоптоз играет важную роль в жизнедеятельности и жизнеобеспечении человека. Запуск апоптоза может происходить под действием различных эидо- и экзогенных факторов, разными путями и вовлекать многие функции клеток. Апоптоз защищает организм от неконтролируемой пролиферации клеток, которая может приводить к неоплазии. Неадекватный апоптоз приводит к несоответствующей выживаемости клсток, вследствие чего происходит повышенная аккумуляция клеток и в итоге возникают злокачественные опухолевые заболевания, хронические воспалительные болезни, аутоиммунные заболевания и др. Опухоли возникают при мугации механизмов, контролирующих апоптоз и выживаемость клсток. Так, при фолликулярной лим-фоме идентифицирован ген bcl-2, который блокирует апоптоз [Sj6-strom J. et al., 2001]. Мутация гена p53 также способствует развитию опухоли, так как при развитии мутации отсутствует белок, который «опекает» геном, предупреждает де-лецию путем апоптоза клеток с поврежденной ДНК. При хронических воспалительных заболеваниях (например, ревматоидный артрит) увеличена выживаемость лейкоцитов, которые у здоровых людей запрограммированы погибать апопто-зом. В патогенезе аутоиммунных заболеваний (гепатит, СКВ, некоторые
