Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
ЛИТЕРАТУРА
1. Leung LLK. Overview of hemostasis. 4. Sumpio BE, Roley JT, Dardik A. Molecules in UpToDate 2004; 11.3. focus. Cells in focus: endothelial cell. Intern.J.
2. Kolde H-J. Haemostasis. Physiology. Biochem. Cell Biology 2002; 34:1508—1512. Pathology. Diagnostics. Pentapharm Ltd., Basel. 5. Morrissey JH. Tissue factor: An enzyme Switzerland 2001; 135р. cofactor and true receptor. Thromb Haemost
3. Панченко ЕП, Добровольский АБ. 2001; 86: 66—74. Тромбозы в кардиологии. Механизмы раз- 6. Патрушев ЛИ. Генетические механизмы вития и возможности терапии. Москва: нарушения гемостаза (обзор). Биохимия. 1999; 458 с. 2002; 67: 40—56.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 73
3>
глава 5
ШАїї®гвнвтгачв@кгав механизмы
По современным представлениям, аФЛ не только серологический маркер, но и важный "патогенетический" медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС — тромбозов, акушерской патологии и цитопений и др. 1-7. Обсуждается участие аФЛ в атерогенезе как при АФС (глава 12), так и при сердечно-сосудистых заболеваниях (глава 6). В целом аФЛ обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции.
Об участии аФЛ в патогенезе АФС свидетельствуют следующие факты1:
• у лабораторных животных с индуцированным или спонтанным синтезом аФЛ развиваются некоторые проявления АФС, включая акушерскую патологию и тромбоцитопению;
• введение моноклональных аФЛ, полученных при гибридизации лимфоцитов больных АФС, лабораторным животным in vivo приводит к развитию венозных тромбозов;
• молекулы, с которыми реагируют аФЛ, принимают участие в регуляции свертывания крови;
• уровень аФЛ коррелирует с частотой (или риском) развития тромбозов.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 74
4
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Тем не менее, по мнению многих исследователей, один только синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза. Это послужило основанием для гипотезы "двойного удара" (two-hit hypothesis), согласно которой аФЛ ("первый удар") создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами ("второй удар"), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ2. Действительно, имеются данные о том, что частота тромбозов у пациентов с аФЛ в крови существенно нарастает при наличии других факторов риска гиперкоагуляции, например, беременности, курения, хирургических операций и особенно врожденных тромбофилий (глава 13). Кроме того, аФЛ — это чрезвычайно гетерогенная популяция аутоантител, каждый вид которых обладает своим уникальным патогенным потенциалом8. Поэтому неудивительно, что клиническая картина АФС чрезвычайно разнообразна, то есть у пациентов могут преобладать отдельные проявления АФС, например, венозные или артериальные тромбозы (редко сочетаются у одного больного), акушерская патология (также включающая широкий спектр нарушений) или цитопения. Кроме того, у некоторых больных АФС повышен риск атеросклероза, что также может отражать наличие "атеро-генного" подтипа аФЛ (глава 12). Таким образом, развитие АФС реализуется за счет нескольких взаимодополняющих аФЛ-зависимых и аФЛ-не-зависимых механизмов.
Взаимодействие аФЛ с ФЛ — сложный феномен, в реализации которого ключевую роль играют так называемые кофакторы. В 1990 году три группы авторов независимо друг от друга установили, что необходимым условием для связывания аКЛ, выделенных из сыворотки пациентов с АФС, с кардиолипином является наличие так называемого "аКЛ кофактора", который был идентифицирован как р2-гликопротеин I (?2-rTI-I)9-u. Вскоре было показано, что при АФС наряду с ?2-m-I в качестве "кофакторов" (или аутоантигенов?) могут выступать другие белки, многие из которых принимают непосредственное участие в свертывании крови. К ним относят протромбин (фактор II), белок С, белок S, аннексин V, тромбомо-дулин, факторы V, VII/VIIa и XII, высокомолекулярный и низкомолекулярный кининоген, гепарин и многие другие6, 7.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 75
5
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
Как уже отмечалось, аФЛ, синтезирующиеся при АФС, распознают не сами ФЛ, а антигенные детерминанты ФЛ-связывающих белков, в первую очередь р2-ГП-1. Напротив, при инфекционных заболеваниях аФЛ взаимодействуют непосредственно с отрицательно заряженными (анионными) ФЛ12, 13. Это послужило основой для разделения аФЛ на 2 основные подтипа: "аутоиммунные" (или патогенные) и "инфекционные" (таблица 5.1; рисунок 5.1).
-е-
Таблица 5.1. Сравнительная характеристика "аутоиммунных" и "инфекционных" аФЛ
Признак "Аутоиммунные" аФЛ "Инфекционные" аФЛ
Титр Высокий Низкий
Изотип IgG>IgM IgM>IgG
Авидность Низкая Очень низкая
Подкласс IgG IgG2, IgG4 IgGi, IgG3
Легкие цепи, тип X к
Связывание с ФЛ в присутствии р2-ГП-1 Усиление Подавление
-е-
"Аутоимунные" антифосфолипидные антитела
Анти-р2-ГП-! антитела
р2-ГП-! Кардиолипин
