Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
аі-ингибитор протеаз Эластаза, факто IXa
С1-ингибитор Фактор XIIa, фактор IXa, калликреин, CIs (система комплемента)
Кроме того, в плазме присутствуют фосфолипидсвязывающие белки, участвующие в регуляции свертывания, такие как аннексин V или ?2-rn-I (см. ниже), которые нейтрализуют активированные фосфоли-пиды.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 67
7>
ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза
Одним из наиболее важных антикоагулянтов плазмы крови является АТ III, который ингибирует тромбин, факторы Ха и Ка, а также, вероятно, фактор VI^. АТ III, связывая гепариноподобные протеогликаны на поверхности ЭК, способствует инактивации тромбина. Взаимодействие АТ III с гепариноподобными протеогликанами стимулирует образование PGI2. Ингибирующая активность АТ III усиливается в присутствии отрицательно заряженных гликозаминогликанов (гепаран сульфат).
Ингибитор ТФ (TFPI — Tissue Factor Pathway Inhibitor) — уникальный ингибитор, имеющий два активных центра2. TFPI ингибирует фактор Ха и комплекс ТФ: VI^, но не свободный VIfe. Основная часть этого ингибитора находится в комплексе с липопротеидами низкой и высокой плотности и только 10% циркулирует в свободной форме. Большая часть TFPI (примерно от 50 до 90%) связывается с гликозаминогликанами стенки сосудов. Эта фракция TFPI высвобождается в плазму при поступлении гепарина в кровь. Наибольшей антикоагулянтной активностью обладает свободная форма TFPI. Небольшое количество TFPI хранится в тромбоцитах и выделяется при их активации.
Механизм ингибирования свертывания крови TFPI достаточно сложен и до конца не изучен. Установлено, что TFPI ингибирует Ха и комплекс ТФ^Па, в присутствии ионов Са+2 формируя четырехкомпонент-ный комплекс (ТФ^Па:ТФ:Ха).
Наряду с АТ III и TFPI важным компонентом противосвертывающей системы является белок С — витамин К-зависимый белок протромби-назного комплекса.
Механизм антикоагулянтного действия системы БС представлен на рисунке 4.4. Тромбин, вымываемый током крови из мест повреждения эндотелия, контактирует с неповрежденным эндотелием, где он может инактивироваться АТ III либо связаться с тромбомодулином. На поверхности ЭК некоторых сосудов экспрессируются рецепторы белка С, которые, связывая активированный белок С, в комплексе с тромбин-тромбомодулином ускоряют его активацию. Образованный активированный белок С (АБС) короткое время остается связанным с эндотели-альными рецепторами БС. При диссоциации комплекса активированный белок С-рецептор, активированный белок С связывает белок S.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 6 8
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
-е-
фибрин
А
j
фибриноген
Эндотелий____
Тромбин
nS Va
Тромбин
-^----------
I /
Тромбин
с
C4b-Cn
nS
VIII
Агрегация тромбоцитов
Тромбин
( ПС )
^Т1М^_^ рПС~^~ ^АпС
Эндотелий
Рис. 4.4. Антикоагулянтный механизм системы протеина С
Примечание: Тромбин связывает тромбомодулин (ТМ) и быстро активирует протеин С (ПС). Этот процесс усиливается рецепторами протеина С (рПС), которые удерживают способность активированного ПС (АПС) связывать, но связанный АПС, по-видимому, не способен выполнять антикоагулянтную функцию. После отделения АПС от рПС, АПС связывает протеин S (пБ), и этот комплекс активирует активированный Va фактор свертывания крови серией ограниченных протеолитических реакций. В случае инактивации фактора VIIIa фактор V служит как дополнительный кофактор. C4b-СП — система протеина, связывающая компонент комплемента C4b
-е-
V
Образующийся комплекс инактивирует факторы Vа и УШа на поверхности активированных тромбоцитов, ЭК и других клетках крови. Известно, что белок S циркулирует в двух формах: свободной и в составе бимолекулярного комплекса с компонентом комплемента С4Ь. При этом только свободный белок S может выполнять роль кофактора активированного белка С.
Резистентность к активированному белку С (АБС) означает устойчивость фактора Уа к инактивации под действием активированного белка С. При этом состоянии не происходит удлинения времени свертывания плазмы после добавления к плазме активированного белка С. Наследственная форма резистентности АБС может быть связана с мутацией гена V фактора свертывания крови (т.н. лейденская мутация). Эта мутация характеризуется заменой аргинина на глицин в полипеп-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 69
9>
.ГЛАВА 4. Современные представления о системе гемостаза
-е-
тидной цепи нуклеотида 1691 в положении 506, что приводит к развитию нечувствительности фактора V к активированному белку С и сопровождается повышением уровня этого фактора в плазме и, соответственно, усилением образования тромбина. Более того, мутантный фактор V уменьшает кофакторную активность в системе нейтрализации VIIfe фактора активированным белком С. Обе эти аномалии приводят к феномену резистентности Va фактора к АБС и патологии свертывания крови6. В таблице 4.2 приведены состояния, при которых встречается резистентность к АБС.
Tаблица 4.2. Состояния, при которых возможна резистентность к активированному белку С
