Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
— со "скрытым" (конформационным) эпи- ^jI i^-^-1
топом, формирующимся в процессе взаи- /\—аФЛ-.
модействия P2-Tn-I и отрицательно заря- ф
женных молекул (анионные ФЛ) или поверх- _
ностей (у-облученный полистирол); [_J |_
/Г
аФЛ
— бивалентное связывание с нативным P2-Tn-I, иммобилизованным с высокой плотностью на поверхности анионных ФЛ или у-облученном полистироле.
"Нативный" ' P2-Tn-I
фосфолипид Рис 5.3. Типы взаимодействия аФЛ с P2-Tn-I 78
S
В
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 79
9>
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
данные экспериментальных исследований о синтезе аКЛ у лабораторных животных при их иммунизации "чистым" ?2-ГП-I35, 36. Полагают, что in vivo ?2-Hl-I может образовывать "иммуногенный" комплекс с ФЛ, способный индуцировать синтез аФЛ.
Всего рассматривают три принципиально возможных типа ?2-Hl-I-зависимого взаимодействия "антиген—антитело" (рисунок 5.3)15.
В настоящее время преобладает точка зрения, что основные антигенные детерминанты ?2-Hl-I расположены в первом домене молекулы37, 38. Действительно, исходя из кристаллографической структуры ?2-Hl-I, именно первый и второй домены наиболее доступны для взаимодействия с антителами, в то время как пятый домен, благодаря высокому положительному заряду, обеспечивает связывание ?2-Hl-I с анионными ФЛ. Однако, по данным спектроскопии, установлено, что в процессе взаимодействия ?2-Hl-I и КЛ наблюдаются конформационные изменения структуры обеих молекул. Моноклональные антитела, полученные путем гибридизации лимфоцитов больных АФС, взаимодействуют с участками четвертого домена ?2-ni-I. Это дает основание предположить, что антигенными детерминантами ?2-Hl-I могут быть "конфор-мационные" или линейные эпитопы, локализующиеся в четвертом домене молекулы ?2-ГП-I15.
Такие предположения согласуются с нашими результатами изучения ингибирующей активности пептидных фрагментов ?2-nT-I39. Мы обнаружили, что пептид (FCKNKEKKCS), соответствующий последовательности 274—288 в четвертом домене молекулы ?2-Hl-I, обладает способностью ингибировать связывание IgG фракции, выделенной из сыворотки больных АФС с КЛ.
Следует подчеркнуть, что циркулирующие антитела к ?2-DT-I ^?2-ГП-I) в большинстве случаев характеризуются низкой аффинностью (Kd — 10-5)40, 41. Поэтому в кровяном русле они не образуют комплексов с ?2-DT-I и, следовательно, не вызывают "потребления" ?2-DT-I за счет клиренса комплексов ?2-ГП-I-а?2-ГП-I. Однако при иммобилизации ?2-DT-I на твердой фазе а?2-ГП-I приобретают способность к высокоавидному мультивалентному связыванию с ?2-ni-I. Такое характер взаимодействия "антиген-антитело" может приводить к неблагоприятным последст-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 8Q
0
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
виям, что и определяет важное патогенетическое значение P^m-I-зави-симых аФЛ для развития АФС.
Протромбин
Другим фосфолипидсвязывающим кофакторным белком является протромбин (nT) 42. Напомним, что nT (фактор II) — это витамин K-зависимый гликопротеин, который образуется в печени и в норме циркулирует в крови в концентрации около 100 мкг/мл. У человека nT представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 79 кДа, состоящий из 579 аминокислотных остатков и включающий 3-углеводородные цепи и 10 остатков у-карбоглутаминовой кислоты. nT подвергается у-карбоксилированию в процессе биосинтеза в печени. у-карбоксиглутаминовые остатки образуют так называемый GLA домен, который и принимает участие в связывании nT с ФЛ. В процессе этого взаимодействия происходит конверсия nT в биологически активный а-ПХ За GLA доменом следует "kringle" домен, содержащий 2 "kringle" структуры (последовательность, для которой характерны 3 внутренние дисульфидные связи) и С-концевую сериновую протеазу. Эта структура, характерная для многих белков плазмы, обычно определяет взаимодействие белков с различными кофакторными рецепторами, а в молекуле nT принимает участие в связывании тромбина с фибриногеном. Механизмы, определяющие участие nT в регуляции свертывания крови, подробно рассмотрены выше. Отметим лишь, что комплекс nT-тромбин in vivo фактически проявляет активность непрямого антикоагулянта.
Описано два типа аПT: функциональные аПT (обладающие активностью ВА) и нефункциональные. Вероятно, эти различия зависят от эпитопной специфичности аПХ Скорее всего, механизмы ВА-актив-ности аПT сходны с таковыми у а?2-ГП-I. Комплекс, состоящий из аПT и nT, связывается с анионными ФЛ с высокой авидностью, вытесняя другие факторы свертывания. Кроме того, аПT могут нарушать сборку протромбиназного комплекса или напрямую замедлять активацию nT фактором Xa. Иногда можно обнаружить синтез высо-коавидных аПХ которые вызывают гипопротромбинемию за счет об-
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 81
1
ГЛАВА 5. Патогенетические механизмы антифосфолипидного синдрома
разования и последующего клиренса комплексов аПТ-ПТ. У таких пациентов выявляют повышенную кровоточивость, а не тромбозы. Более подробно механизмы, определяющие участие аПТ в развитии АФС, рассмотрены в обзоре O. Amengual и соавт.42 и будут обсуждены в общем контексте патогенетического значения аФЛ.
