бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
10"5 моль/л, а при более высоких уменьшается (см рис. 9.2, б). Даже при
концентрации 1СГ5 моль/л гарман в отличие от 1,4-беизодиазепинов не
уменьшает, а увеличивает амплитуду мо-но- и полисинаптических
рефлекторных ответов мотонейронов (см. рис. 9.1, о, б, кривые 2), что
свидетельствует об ослаблении!арманом I АМК-ергического торможения
спинальных мотонеиронов. Таким об-
130
[СГ], ммоль/л ~1дСг(С,моль/л)
а 6
Рис. 9.2 Зависимость ГАМК-потенцируюшего действия гармана от содержания
хлоридов в среде (в) и от его концентрации (б): а - ответные реакции
первичных эфферентов спинного мозга, обусловленные воздействием ГАМК (10
4 моль/л), в отсутствие (светлые столбики) и в присутствии
(заштрихованные столбики) гармана (10" • моль/л) при разных концентрациях
ионов хлора в среде; б - зависимость 1 АМК-потенцирующего влияния гар
мала от концентрации
разом, гарман двойственно влияет на эффекты IАМК, усиливая их в малых
концентрациях (КГ7-1CTS моль/л) и угнетая в более высоких В отличие от
гармана амбокарб (С-383) обладает исключительно ГАМК-потенцирующим
действием. С-383 понижает моио- и полней наптические рефлекторные ответы
спинальных мотонейронов (см рис 9.3, а, б, кривые 2), повышает амплитуду
и длительность потенциала дорзального корешка, вызванного электрической
стимуляцией дорзального корешка соседнего сегмента (см. рис 93, в, кривая
2), усиливает деполяризующее влияние ГАМК на первичные афференты (рис 93,
г) и гиперполяризующее ее влияние на мотонейроны (см. рис 93) в широком
диапазоне концентрации (от 1(Г7 до 10"4 моль/л). При этом мембранный
потенциал мотонеиронов и первичных афферен тов С-383 не изменяет (см.
рис. 9.3, д, ж).
Подобное, хотя и менее выраженное (табл. 9.1), ГАМК-потенцирующее
действие оказывают С-412 и С-394. ГАМК-потенцируюшая активность С-394
сопоставима с активностью хлордиазепоксида, а активность гармана, С-412 и
С-383 в 8-16 раз выше, чем хлордиазепоксида. Однако максимально
достигаемый ГАМК-потенцирующий эффект всех
131
;
2 3
о
б
к к
в
1
г
д
Ж MthlaLitLfi jljllfiilJlLf
-i
Рис 93 Влияние "мб0!<аР^а 1С-383) на рефпекгорные ответы изолированного
гпиниого мтгя КСЫС, уровень поляризации спинальных корешков и эффекты
ГАМК (обозик(tm). на Рис-9.1, концентрация С-383 10 " моль/п)
перечисленных гарь*1110(r) составляет лишь 40-80 % максимального ГАМ К-
потен пир) юшСГО эФФекта диазепама и хлордиазепокевда, т.е. внутренняя
активность гармаиов ниже единицы. Все они являются парциальными
агонистами 1,4-бензодиазепинов (частичными модуляторами сенсибилизаторами
*4 ГАМК-БДР-хлорканальных комплексов) .
I АМК потсн.о|Г>И)Шес Действие оказывает также ZK 93423 В дозах 0 05-1
мг/кг (внутривенно) он угнегает спонтанную спайковую активность нейронов
ретикулярной зоны черной субстанции значительно сильнее чем дгизе(r)(tm). и
подобно последнему усиливает вызываемое агонистами ГАМК (ыуецнмолом,
TU1P) торможение снайковой активности этих нервны1' клеток. Его эффекты
устраняются введением
Ro 15-1788 [535].
Другие эфиры (З-карболин-З-карбоновой кислоты, напротив, противодействуют
зфФе*там ГАМК и устраняют ГАМК-потенцирующее влияние 14-бенэоД11азешшов
[-36J - Впервые эти свойства обнаружены у (3-ССЕ [536] )
наркотизированных крыс электрическое раздражение (с частотой 1 5 Гц)
волокон бахромы вызывает с пайковую активность нейронов зоны СА
гиппокампа, которая подавляется при микрононо-форетическон арян|1кации
ГАМК. Вводимый внутривенно (3-ССЕ (0,3-1 0 мг/кг) полнеетьк устраняет
угнетение спайковой активности. Тормозящий эффект ГАМК усиливается
предварительным введением ми-дазолама (ОД мгкт)-а (3-ССЕ устраняет ею
ГАМК-потенцирующее действие.
132
Таблица 9.1. Сопоставление ГАМК-потенцирующей и аитнсеротонииовой (52) ак
тивиости гарман в с влиянием на поведение в когфликтной ситуации
Вещество
ГАМ К-потснцируюшая активность Антисерото-няновая активность, Р-
4, Антик опфликт кая/проконфликт-мая активность (МЕЛ), мг/кг
ЕС,, ±Sjj, мкмоль/л а
0,002*0,0001 1 0,5/нет
1,3*0,16 1 5/нет
0,12*0,02 0,7 6,1 +0,22 W
Не определяется 0,1 5,17 1 /?
Уменьшает - 5,0 1/10
0,15*0.03 0.7 6,34 5/нет
1,32*0,13 0,4 5,59 6/нет
0,08*0,01 0,8 5,92 l/нет
Диазепам Хлордиазепоксид Гарман
З-Мстилгарман Метиловый эфир гар-ман-З-карбоновоЙ кислоты (С-437)
3,4-Тстоамет пленгарман (С-412)
С-394 С-383
Примечание, а - внутренняя активность, определяемая как отношение
максимального ГАМК потенцирующего эффекта вещества к аналогичному эффекту
диазепама на спинальных мотолейропах при 124 ммоль/л NaCl.
Антиссротонино-вая активность оценивалась по изменению веществом при 15-
минутноЙ экспоэи-пии. вызываемой серотонином (5-10 5 моль/л),
чувствительной к метисергиду дсноляризаиииспинальных мотонейронов.
Метил-/3-карболин-3-карбоксшгаты (/3-ССМ, ДМСМ) в концентрациях 10-100
нмоль/л уменьшают или полностью подавляют вызываемые микроаппликацией
ГАМК ответы нейронов в культуре клеток спинного мозга мышей [416] или
куриных эмбрионов [537]. ДМСМ устраняет эффекты ГАМКл-агонистов: THIP,
