бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
светом [506]. Просу дорожное действие ДМСМ, /З-ССМ и/3-ССЕ наблюдается
при оккупации 10-25 % БДР в мозге. Судорожные эффекты (ЗССМ у мышей
устраняются Ro 15-1788 (5 35 мг/кг),CGS 8216 (1 10мг/кг) и диазепамом,
вводимым внутрнбрюшшшо в дозе 5 мг/кг [504], Судорожное действие ДМСМ (15
мг/кг, внутрибрюшиино) подавляется
1,4-бензодиазепинами: клоназепамом (0,1 мг/кт), лоразенамом
(0,5 мг/кг) и диазепамом (9 мг/кг). Другие противосудорожныесредства
также аффективны, но в более высоких дозах: натрия вальпроат
122
в дозе 20 мг/кг, этосуксимид в дозе 100 мг/кг, а дифешш и карбама-Зедил в
еще более высоких дозах. При судорогах, спровоцированных ДМСМ, вальироат
натрия и баклофен в пять раз аффективнее, чем в случае коразола [507].
(3-ССМ (0,25-4 мг/кг) вызывает у мышеи клонико-тонические судороги и в
несудорожных дозах потенцирует судорожные эффекты максимального
электрошока, коразола, никротоксина, кофеина (про-судорожный эффект),
а/3-ССЕ (0,25-10 мг/кг) провоцирует судороги только у 2 % мышей и намно1
о слабее потенцирует действие судорож ных ядов. Нропил-(3-карболин-3-
карбоксилаг даже при внутривенном введении в дозах 0,25-10 мг/кг не
оказывает судорожного влияния и не изменяет эффектов судорожных ядов
[508]. Более того, подобно Ко 15-1788,/3-карболины - Р-ССЕ [508,509] и р-
ССР [505, 508] ослабляют и устраняют судороги, вызываемые (3-ССМ, у мышей
и павианов. По данным [510], /3-ССЕ способствует развитию судорог у
обезьян (ЕД5О-0,6 мг/кг, внутримышечно), но не у грызунов, поскольку
скорость распада /3-ССЕ в плазме грызунов намного выше, чем у обезьян.
Однако судорожное действие (З-ССЕ у обезьян не подтверждается другими
исследователями [511]. Гомологи (З-ССЕ (амиловый, гексиловый, гептиловый
и октиловый эфиры /3-карболин-3-кар бонов ой кислоты) обладают только
противосудорожными свойствами, подавляя коразоловые судороги; ЕД50
(внутрибрюшинно) соответственно составляют 1,5 и 1; 0,8 и 0,5 мг/кг.
Вызывая судорожную активность только у части животных, Р-ССЕ
обусловливают электроэнцефалографические изменения, аналогичные тем,
которые возникают под влиянием /3-карболшов с выраженным судорожным
действием. При внутривешюм введении /3-ССМ (0,2 мг/кг) или ДМСМ (0,4
мг/кг) у обезьян появляются множественные ЭЭГ-из-менения в виде медленных
волн в затылочной коре головного мозга, волновых комплексов в сенсорной
области коры, десинхронизации ЭЭГ-активности в коре и усиления тета-ритма
в гипокампе. Возникновение высоковольтных спайков в коре головного мозга
предшествует или сопутствует клонико-тоническим судорогам. Два других (3-
кар-болина - FG 7142 (2-20 мг/кг) и (3-ССЕ (0,2 2 мг/кг), напротив, не
вызывали судорог в указанных дозах, но аналогично изменяли ЭЭГ в
сенсомоторной коре и гиппокампе [511]. Наблюдаются множественные вспышки
ритмических волн с амплитудой 100-250 мкВ на ЭЭГ при внутривенном
введении (3-ССЕ крысам в дозе 10 мг/кг [512].
В соответствии с ЭЭГ-изменениями, отражающими повышение судорожной
активности головного мозга, у /3-ССЕ обнаружена в опытах на мышах, крысах
и обезьянах просудорожная активность, выраженная в устранении
противосудорожного эффекта диазепама [513], снижении судорожного порога
[514], облегчении возникновения и усилении судорог разного происхождения-
максимальною электрошока
123
[515], коразоновых [514J или за счет введения изоииаэида, снижагоще-го
уровень ГАМК в мозге 1516], химического повреждения лимбичес ких структур
или в результате частого мелькания света [517, 518], воздействия сильного
звука на некоторые генетические линии животных (табл. 8.1). З-Оксиметил-,
3-фор мил- и 3-ацетил/3-карболины также устраняют защитный эффект
диазепама при кораэоловых судорогах хотя сами не обладают судорожным
действием в дозах до 30- 50 мг/кг [306]. Просудорожное действие в
несудорожных дозах оказывают и те /3-карболины, которые обладают
судорожной активностью.
Степень выраженности судорожною действия /3-карболинов пропорциональна
числу оккупированных БДР. Так, /3-ССМ, оккупируя 40 % БДР нейронов
гиппокампа, вызывает судороги, при 30 % занятых рецепторов он обладает
просудорожной активностью, а оккупация 5 % БДР сопровождается облегчением
обучения и памяти. Повторные инъекции FG 7142 (по 40 мг/кг 3 раза за 6
дней) или норгармана (20 дней ежедневно) вызывают у мышей ''химическую
раскачку", проявляющуюся в том, что несудорожные дозы конвульсантов, в
том числе FG 7142 или норгармана, способствуют возникновению клони-
котонических судорог. ''Раскачка'" сопровождалась уменьшением связывания
(#"1ах) 35 S-бутилбициклофосфонотионата и снижением стимулированного
муснимолом захвата 36 С1 синаптосомами мозга, на основании чего сделано
заключение, что просудорожное действие FG 7142 обусловлено ухудшением
функционирования ГАМК-регулн-руемых хлорных каналов [519,520] Однако,
согласно [521], химический кишлинг посредством FG 7142 не сопровождается
изменением количества и сродства БДР, а также способности ГАМК или
