бета-Карбонилы, химия и нейробиология - Дуленко В.И.
ISBN 5-12-003118-8
Скачать (прямая ссылка):
ГАМК с Рд-ГАМК кооперативный процесс, при котором взаимодействие с
макромолекулой Рд-ГАМК одной молекулы ГАМК облегчает взаимодействие
другой. Взаимодействие ГАМК с Рд-ГАМК квазикооперативный
процесс [564, 565], и высокое значение пц лишь свидетельствует о том, что
каждая из двух молекул Г \М К вступает в реакцию с 0-субъедииицей РА-ГАМК
независимо, но О*-канал открывается только, тогда, когда все связывающие
ГАМК участки образующих канал субъединиц оккупированы молекулами ГАМК
[361], Отражающий квазикооперативность взаимодействия ГАМК сРд- ГАМК
индекс Хилла не изменяется бенэодиазепинами (см. рис. 6.2, 6.3). ГАМК
также не влияет на пц кривых радиолиганд кого связывания 1,4-
бензодиазепиков [434].
Не затрагивая стехиометрии взаимодействия ГАМК с Рд-ГАМК, лиганды БДР
изменяют вероятность эффективного, т.е. приводящего к открытию хлорного
канала, взаимодействия Г АМК с рецепторами, что выражается в увеличении
диазепамом частоты открытий сопряженных с Рд-ГЛМК хлорных каналов [566] и
в снижении частоты открытий каналов под влиянием обратных агонистов
[562].
Согласно одной из первых моделей, удовлетворительно объясняющей этот
феномен [567], Рд-ГАМК -БДР-хлорный канал коми леке состоит из трех
взаимосвязанных белков, которые присоединяют ГАМК, бензодиазепины и
барбитураты (БАР) (рис 9.6). Активация ГАМКд-рецепторов сопровождается
открытием хлорного канала (см. рис. 9.6, путь 1). В процесс, вероятно,
вовлекается беизодиазе-пинсрязывающий компонент БДР- в качестве
сопрягающей субъеди ницы. Бензодиазепины повышают (см, рис. 9.6, путь 2),
а обратные агонисты снижают (путь 3) сопрягающую функцию, поскольку БДР
ра ботают как модуляторы аффинног о состояния РА -Г AM К: 1,4-бенэодиа
зепчны увеличивают (путь 4), а обратные агонисты уменьшают аффинитет
ГАМК-рецептора. В свою очередь, ГАМК и ее агонисты повышают связывание
1,4-бензо диазе пинов (см. рис. 9.6, путь 5) и понижают свя
144
зывание обратных агонистов Барбитураты усиливают процесс сопряжения (путь
1) Рд-ГАМК и СГ-канала (путь 6), по-видимому, увеличивая аффинитет ГАМК-
рецептора к медиатору (путь S), но в больших концентрациях могут прямо
открывать канал (путь 7)
Модель в общей форме раскрывает принцип аллостерической регуляции
сродства Рд-ГАМК к ГАМК лигандами БДР, что ведет к изменению
эффективности сопряжения Рд-ГАМК и хлорных каналов. Для объяснения
разного влияния на ГАМК-ергическую передачу агонистов, обратных агонистов
и антагонистов пригодна модель двух состояний, допускающая связь
модуляторов-сенсибилизаторов (агонистов) и модуляторов-ингибиторов
(обратных агонистов) с двумя разными кон-формерами БДР, каждая из которых
может взаимодействовать с антимодуляторами (антагонистами БД') [567 ,
568].
В настоящее время имеются данные [361, 569], свидетельствующие, что
активируемые медиаторами рецепторы существуют в четырех
взаимопревращающихся конформациях: энергетически устойчивой
высокоаффинной к антагонистам нативной форме (Я7), энергетически
неустойчивой высокоаффинной к агонистам активной форме (Яд) и в
рефрактерных формах (RB и Rp), т.е. в состояниях быстро и медленно
развивающейся десенситизаиии (рис. 9.7, 1-4). Аффинность к агонистам
повышается от Rp к Rp через Rp и Rp, а взаимодействие любого медиатора с
рецептором-каналом описывается двухступенчатой схемой: на первом этапе
происходит быстрое связывание медиатора (см. рис. 9.7, 13) и рецептора с
образованием нерабочего пре-комплекса (см. рис. 9.7,2), а последний
относительно медленно изоме-ризуется в активный комплекс (см. рис. 9.7,
3) с открытым каналом. Двухступенчато взаимодействуют с рецепторами также
модуляторы, например флунигразепам с БДР [412].
Неодинаковое сродство конформеров ГАМК-рецепторов к агонисту (А)
позволяет полагать, что разные конформеры БДР отличаются аффинностью и к
определенному модулятору (В'). Именно это, по-видимому, определяет разное
влияние на эффекты ГАМК трех групп лигандов БДР.
Модуляторы, аллостерически изменяющие сродство рецептора к агонисту
(метаффиноидные аллостерические модуляторы), влияют на эффект агониста:
Елв/Ет (9Л)
где Еа в< _ эффект агониста в присутствии модулятора; Ятах-макси мальный
эффект агониста; Кд - равновесная константа диссоциации A; fAB< - фактор,
определяющий изменение сродства агониста к рецептору [ 61, 563].
Изменение сродства А под влиянием таког^ рода аллостерического
модулятора, например Д-карболина, возможно, если сродство модулятора к
Яу- и Rp формам рецепторов {Кгв' и Кр в ^
145
RB
ъ
M
* 13
m и
Ф is
• /6
+ 17
ra-M-
i' *
ra
5
тхш-
Й>М G3-D0
/ V _ я / n /г
Ш
/о
Рис 9.7. Конформацнониые состояния мембранного рецептора канапе и
действие веществ, изменяющих ГАМК-ергическую передачу'
1-4 - нативная форма (!). образующая с агонистом нерабочий прекомплекс
(2), нзомериэующийся в активную форму с открытым каналом (3), и переход
последней в рефрактерную (десснситизированную) форму (4); 13 - агоннст
(ГАМК); 14 - конкурентный антагонист (бикукуллин); Jj - ингибитор of-
