Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
О роли стерического фактора в механизме действия Hi-анти-гистаминных препаратов см. Casy, Ison (1970) и Rocha, Silva (1978).
q
CH—О—CHa—CH2—NMe2
W
Димедрол
(9.56)
55 Me4 -CH2SCH2CH2NH—С—NHMe
І—і 11 I S
HN^N
Метиамид
(9.61)
Me2N—CH2—$ \—CH2SCHoCH2NH—C—NHMe
Xo " 11
о CH
I
NO2
Раннтндин
(9.62)
9.4.7. Другие аналоги
Гербицид амитрол (4.67) (3-амино-1,2,4-триазол), по-видимому, является антиметаболитом некоторых природных имида-золов. Он вызывает накопление имидазолглицерофосфата в дрожжевых клетках [Weyter, Broquist, 1960]. Ингибирующее действие амитрола на рост дрожжей и водорослей Prototheca снимается гистидином [Casselton, 1964].
Теперь рассмотрим аналог очень простой химической структуры— бикарбонат-иона. Было обнаружено, что под действием стрептоцида (9.8) куры несут яйца без скорлупы. Кроме того, оказалось, что стрептоцид вызывает щелочной диурез. Оба эти наблюдения привели к установлению того факта, что сульфаниламид-ион (9.63) конкурентно блокирует доступ бикарбонат-иона (9.64) к ферменту карбоангидразе, что препятствует его дегидратированию и превращению в диоксид углерода. Расстояние между атомами кислорода в анионе сульфаниламида 0,24 нм, в угольной кислоте 0,232 нм. Накопление бикарбонат-иона в высоких концентрациях приводит к его выделению вместе с эквивалентным количеством ионов натрия, что вызывает сильный диурез. При наличии заместителя в группе C=NH блокирования рецептора не происходит и поэтому большинство антибактериальных сульфаниламидов подобным действием не обладают. Результаты этих исследований доказали целесообразность введения в состав аниона гетероциклических групп, таких как R в (9.63). Это позволяет получить соединения в большей степени ионизированные, чем стрептоцид, и в 2000 раз более активные, причем с возрастанием степени ионизации активность увеличивается [Miller, Dessert, Roblin, 1950]. Лучший из этих препаратов диакарб (9.85)—сильное мочегонное пероральное средство, оказался тахифилаксическим (с самопрекращающимся действием) и поэтому вскоре был вытеснен другими, более новыми диуретиками (разд. 14.1). Однако при острой глаукоме внутривенные инъекции диакарба могут спасти зрение, уменьшая выделение гуморальной жидкости.
58 NH ОН м ,NHCOMe
Il I ,=,
R-S C I L
OO- 0 0" I
HNiSO2-
Сульфаниламид-ион Бикарбонат-ион Диакарб-ион
(9.63) (9.64) (9.65)
Тиоглюкоза, в которой атом кислорода цикла заменен атомом серы (с образованием 5-тио-0-глюкозы), избирательно действует на гипоксические раковые клетки. Действие этого препарата изучали в сочетании с лучевой терапией. Тиоглюкоза также защищает оксические клетки от повреждения радиацией. Этот препарат способен избирательно ингибировать транспорт и поглощение глюкозы клетками. Тиоглюкоза проходит испытания в качестве мужского контрацептивного средства с обратимым действием [Zysk et al., 1975].
9.5. Ингибиторы «переходного состояния»
Существует много аналогов, препятствующих действию ферментов, занимая место нормального субстрата или кофермента и лишая их способности взаимодействовать с этим ферментом. Таким образом они блокируют нормальные биохимические реакции этого фермента. Если, согласно Э. Фишеру, описывать соответствие субстрата и фермента как «ключ к замку», то в данном случае можно сказать, что ингибитор будет несоответствующим ключом, не способным открыть замок и в то же время препятствующим введению нужного ключа. Диссоциация комплекса ингибитора с ферментом обычно протекает быстро, поэтому трудно установить, произошло ли только образование первичного комплекса ингибитор — фермент или этот комплекс перешел в нестабильное промежуточное соединение путем образования ковалентной связи между субстратом и ферментом1. Рентгеноструктурный анализ позволяет разрешить эту проблему при условии, что имеются источники чистых ферментов. Для
1 Под переходным состоянием понимают наиболее нестабильное состояние на всем пути реакции. На диаграмме изменения свободных энергий реагентов в зависимости от времени переходное состояние располагается в максимуме. В переходном состоянии старые химические связи находятся в процессе разрыва, а новые — в процессе образования. В ферментативных реакциях, протекающих через образование нестабильного интермедиата, он содержит вновь образовавшиеся связи и обладает энергией, средней между энергиями двух переходных состояний. Hammond (1955) постулировал, что переходное состояние должно быть близким по структуре нестабильному ин-термедиату, строение которого часто можно установить спектроскопически. Следовательно, при необходимости создания аналога переходного состояния можно руководствоваться структурой нестабильного интермедиата.
59 метотрексата, который прочно связывается с дигидрофолатре-дуктазой, установлено, что сокристаллизация фермента, кофер-мента и субстрата не приводит к образованию ковалентной связи (разд. 9.33). Высокий индекс ингибирования, характерный для метотрексата, объясняется тем, что он более эффективно, чем субстрат, взаимодействует с активным центром фермента.
