Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Следует отметить, что аналог метаболита может играть роль метаболита для одного вида и служить антагонистом для другого, родственного вида. Так, например, детиобиотин может заменять биотин (9.34) в качестве фактора роста дрожжей, но
H (CH2)4-CO2H N I
ОН
ОН
N H
О ООО
Биотин
Дикумарол
(9.34)
(9.35)
О
О
Дихлон
(9.36)
45 в то же время является антагонистом биотина у Lactobacillus casei, у которых биотин ускоряет рост. Причина этого известна: дрожжи способны включать в молекулу биотина недостающий атом серы, а бактерии этой способностью не обладают [Ditmer, du Vigneaud, 1944]. Устойчивость гриба Endomyces к действию пиритиамина (9.5), приобретенная в процессе повторных пересевов на среду, содержащую это вещество, объясняется способностью устойчивого штамма расщеплять молекулу пиритиамина и синтезировать тиамин (2.1) из одного из образующихся больших фрагментов [Wooley, 1944].
Природный агонист может служить субстратом для нескольких ферментов, причем для блокирования этих ферментов могут быть необходимы разные ингибиторы. Так, например, дикума-рол (9.35) является избирательным антагонистом фактора свертывания крови у человека — витамина К (2.2), но не токсичен для микроорганизмов [Goth, 1945]. С другой стороны, высокая фунгицидная активность 2,5-дихлорнафтохинона (дихлон) (9.36) также связана с его ингибирующими действиями на витамин К у грибов, тогда как для млекопитающих он безвреден (Wooley, 1950,Ъ).
Антиметаболиты обычно оказывают более эффективное разрушающее действие на клетки, нуждающиеся в притоке метаболитов извне; примером может служить пиритиамин [Wooley, White, 1943].
9.4.2. Аналоги витаминов и коферментов
Ампролиум (9.37), аналог тиамина (2.1), успешно применяют при лечении кокцидиоза у домашней птицы. Это лекарственное вещество, ингибирующее транспорт тиамина, в 50 раз сильнее действует на Eimeria, чем на клетки кишечника цыпленка [James, 1980].
2,2-Дихлорпропионат натрия (далапон) широко применяют для уничтожения однодольных сорняков на полях двудольных растений, например свеклы и люцерны. Исследование конкурентного действия 2,2-дихлорпропионата натрия на Е. coli показало, что он препятствует включению пантоевой кислоты [левая часть формулы (9.38)] в молекулу пантотеновой кислоты. Это основное направление его действия на однодольные сорняки; активность далапона снижается при добавлении пантотеновой кислоты [Hilton et al., 1959].
Me NH2
Ампролиум (катион)
(9.37)
46 Me
Пантотеновая кислота
(9.38)
ОН
.О I .CH(CsH5)-CH2COMe
О
Ч>
Варфарин
(9.39)
(9.40)
Клинические испытания дикумарола (9.35), первого перо-рального антикоагулянта, были начаты в 1941 г. Было обнаружено, что это вещество [3,3'-метилен-бис(4-гидроксикумарин)], выделенное из подпорченного сена, вызывало кровотечения у крупного рогатого скота, поедавшего это сено. Длительный курс дикумарола показан больным гипертонией для профилактики тромбозов коронарных артерий и инсультов. Для проявления антикоагулянтного действия у кумаринов необходимо наличие 4-гидроксикумаринового цикла с атомом водорода или алкиль-ным заместителем в положении 3. Механизм действия дикумарола и его более сильнодействующего аналога варфарина (9.40) заключается в ингибировании регенерации витамина К (2.2) из его 2,3-эпоксида [Zimmerman, Matschiner, 1974]. Эпоксид образуется при выполнении витамином К его биологической функции: введении дополнительной карбоксильной группы в десять остатков глутаминовой кислоты протромбина, что повышает способность этого белка хелатировать кальций [Stenflo et al.,
Антикоагулянты кумаринового ряда неактивны in vitro, а для проявления их действия в организме необходимо 36 ч. Хотя механизм антагонизма между производными кумарина и витамином К очень прост (избыток одного из них нейтрализует другой), тем не менее для проявления их действия также необходимо много времени. Антикоагулянты индандионового типа, наиболее распространенным представителем которых является фениндион (9.39), действует несколько быстрее. Были предприняты попытки создания на их основе препарата, структура которого в большей мере соответствовала бы структуре витамина К (т. е. в положении 3 присутствовала бы липофильная группа, а фенольная группа была бы замещена кетонной).
9.4.3. Аналоги гормонов и нейромедиаторов
Agarwal в книге «Антигормоны» напоминает о том, что антиметаболиты способны ингибировать действие представителей каждого из пяти основных классов стероидных гормонов, а так-
1964].
47 же тироксина, полипептидных мессенджеров и нейромедиаторов .[Agarwal, 1979]. Некоторые из этих антагонистов применяют только в биохимических исследованиях, тогда как другие — в качестве эффективных лекарственных средств.
На первый взгляд может показаться парадоксальным, что аналоги, обладающие антагонистическим действием, иногда используют для достижения агонистического эффекга (по непрямому механизму). И наоборот, агонисты могут быть использованы для получения антагонистического эффекга (в зависимости от регулярности введения и биологических циклов организма). Хорошо известный и, пожалуй, уникальный пример — это применение эстрогена или прогестина, или (чаще всего) их смеси в одной «пилюле» в качестве контрацептивного средства. Эти препараты принимают около 50 млн женщин во всем мире. Чаще всего применяют такие эстрогены, как этинилэстрадиол и его 3-метиловый эфир, местранол. Эти соединения представляют собой агонистические аналоги женского гормона эстрадиола. Из прогестинов обычно применяют норгестрол и норэтиндрон — агонистические аналоги природного женского гормона прогестерона. Во всех этих контрацептивах структура природных гормонов изменена незначительно введением этинильной группы (—C=CH) для придания веществу активности при пероральном введении и для предохранения его от метаболического разрушения. Лекарственные препараты обоих типов предотвращают оплодотворение, подавляя овуляцию. Механизм действия эстрогена заключается в ингибировании выделения фолликулостиму-лирующего гормона (ФСТ), прогестин ингибирует выделение лютейнизирующего гормона (ЛГ); таким образом, искусствет-ным путем постоянно осуществляется то, что в природе происходит только периодически.
