Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Наиболее успешными оказались попытки упрощения молекулы метотрексата, начатые Хитчингсом, который обнаружил, что удаление некоторых несущественных групп из молекулы (9.29) позволяет получить аналоги с большей проникающей способностью. Такие упрощенные производные метотрексата представляют собой 2,4-диамино-1,3,8-триазанафталины. Наиболее активен из них 6-бутил-2,4-диамино-5-метилпиридо[2,3^]пи-римидин (9.30) [Robins, Hitchings, 1955]. Действие этого соединения на грамположительные и грамотрицательные бактерии облегчается наличием липофильных заместителей в положениях 5 и 6, а также за счет повышения основности вследствие удаления из цикла атома азота с двойной связью. Было обнаружено,, что ингибирование ДГФР, выделенной из разных бактерий, производными триазанафталина пропорционально их действию на интактные бактерии [Burchall, Hitchings, 1965; Hitchingst. Burchall, 1965].
К сожалению, применение этих триазанафталинов привело* к появлению новой формы токсичности, поскольку они ингиби-руют действие гистамин-Ы-метилтрансферазы и приводят к накоплению у больных непереносимых концентраций гистамина. Таким образом, появилась необходимость модификации заместителя в положении 6, что привело к созданию 2,4-диамино-6-(2,5-диметоксибензил) -5-метилпиридо[2,3^]пиримидина, аналога соединения (9.30). Это вещество оказалось столь же эффективным, как и метотрексат; оно ингибирует ДГФР лейкозных клеток человека и вызывает регрессию лейкоза и солидных опухолей у крыс и мышей [Grivsky et al., 1980; Duch et al., 1980]. Результаты клинических испытаний еще не получены. Известно, что некоторые производные хиназолина обладают антилейкозной активностью, однако о клиническом их применении до сих пор не сообщалось.
41 Диаминобутилтриазанафталии Пириметамин
(9.30) (9.31)
Дальнейшее упрощение молекулы метотрексата с целью получения противораковых препаратов не принесло успеха, но показало, что его аналоги могут быть полезны в борьбе с микроорганизмами. Как уже указывалось в разд. 4.0, Хитчингс, продолжая изучение биологической активности фрагментов молекулы метотрексата, обнаружил, что простые производные 2,4-диаминопиримидина обладают мощной противомикробной активностью, выступая в роли антагонистов фолиевой кислоты. На основании этих данных он создал пириметамин — 2,4-диами-но-5-(4/-хлорфенил)-6-этилпиримидин (9.31) [Falco et al., 1951]— один из самых эффективных противомалярийных препаратов, в настоящее время широко применяемый в качестве профилактического средства. Пириметамин действует на преэритроцитные формы паразитов, особенно в печени. Его недельной дозы (25 мг) оказывается достаточно для высокоэффективного подавления малярии, вызванной PI. falciparum. Однако для лечения острой формы малярии этот препарат не подходит. Цикло-гуанил (3.35), дигидротриазиновый аналог пириметамина, обсуждается в разд. 3.6. Большие дозы этого препарата иногда вводят в виде его нерастворимой соли с памоевой кислотой для пролонгирования профилактического действия. Комбинированное действие пириметамина и сульфаниламидов обсуждается в разд. 9.6 (последовательное блокирование).
Действие пириметамина на ДГФР, выделенную из разных организмов, представлено в табл. 4.1. Этот препарат не обладает высокой избирательностью действия по отношению к малярийным паразитам; фермент плазмодиев ингибируется пири-метамином при концентрациях в 2000 раз более низких, чем необходимы для ингибирования аналогичных ферментов млекопитающих. Избирательность действия пириметамина при малярии обусловлена необыкновенно высокой чувствительностью фермента паразита по сравнению с ферментом организма хозяина. Но не только этим ограничивается отличие ДГФР паразита: фермент, выделенный из PI. berghei, имеет OMM около 200 000, что в 10 раз больше, чем у аналогичных ферментов млекопитающих и бактерий. Малярийный паразит, так же как бактерия, не способен поглощать экзогенную фолиевую кислоту.
Для позвоночных наиболее эффективными противомалярийными средствами являются 2,4-диаминопиримидины, содержащие заместитель с выраженными липофильными свойствами, например фенильную группу в положении 5 и алкильную груп*
42 пу в положении 6. Способность соединений ингибировать изолированную дегидрофолатгидрогеназу незначительно изменяется при замене фенильной группы в положении 5 пириметамина бутильной или 4-фенилбутильной группой, однако укорочение бутильной группы приводит к заметному снижению сродства к этому ферменту [Baker, Shapiro, 1966].
Для повышения антибактериальной активности 2,4-ди-аминопиримидинов у позвоночных необходимо, чтобы в объемный липофильный заместитель входила гидрофильная группа. Лучшим соединением такого типа оказался триметоприм (9.32) [Roth, Falco, Hitchings, 1962]. Триметоприм обладает такой же избирательностью действия по отношению к бактериальным ферментам, как пириметамин по отношению к ферментам малярийных паразитов. Что касается применения этих диаминопири-мидинов в клинике, то их терапевтический индекс значительно выше, чем метотрексата. Триметоприм — сильнодействующий препарат: подавляя ДГФР грамположительных и грамотрица-тельных бактерий, он оставляет неповрежденными аналогичные ферменты млекопитающих. Индекс ингибирования триметопри-ма (для бактерий) в среднем равен 1 : 1000 [Roth, Cheng, 1982].
