Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Значения рАх могут быть использованы для классификации лекарственных веществ, поскольку только вещества, действующие на одни и те же рецепторы, будут иметь одинаковые значения рАх по отношению к данному конкурентному антагонисту. Так, например, был изменен антагонистический эффект 2,4-ди-фенилгидрамина (9.56) по отношению к двум агонистам, вызывающим сокращения подвздошной кишки у морских свинок,— гистамину и 2-(2-пиридил)этиламину (9.94). Для них были получены одинаковые величины рАх, что доказывает, что оба агониста действуют на один и тот же рецептор.
Более того, одинаковые значения величин рАх для рецепторов в разных тканях, полученные для данной пары лекарственное вещество — антагонист, с большой вероятностью указывают на сходство этих рецепторов. Так, одинаковые величины рАх были получены для антагонистического эффекта AX в таких
2- (2-пиридил)этиламии
(9.94)
71 разных образцах, как сердце лягушки, амнион зародыша цыпленка, кишечник крысы и легкие морских свинок [Arunlakshana, Schild, 1959].
9.9. Фармакогенетика
При исследовании ингибиторов ферментов всегда следует учитывать, что наборы ферментов у отдельных индивидуумов могут отличаться от того, что характерно для популяции в целом. Так, у многих людей, особенно в странах Африки и Среднего Востока, отмечается дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы. Такой биохимический дефект не проявляется до тех пор, пока в организм не попадает противомалярийный препарат примахин (3.36). В этом случае у больных очень быстро развивается гемолитическая анемия, вызванная биохимическим дефектом, наследуемым вместе с неполностью доминантным геном [Beutler, 1959; Fraser, Vessell, 1968]. Причина анемии — гемолиз, вызванный хиноном, образующимся на первой стадии метаболита; фермент, который обычно разрушает это вещество, отсутствует.
Вариабельность реакций ацетилирования — хорошо изученное фармакогенетикое явление. Оно влияет на ацетилирование N-ацетилтрансферазой как в печени, так и в тонкой кишке. У человека различают два фенотипа — быстрые и медленные ацетиляторы, причем соотношение этих фенотипов для разных стран неодинаково [Karim, Elfellah, Evans, 1981]. Около 90% японцев и китайцев относятся к генетически быстрым N-ацети-ляторам изониазида (6.13), в то время как для населения США черной или белой расы эта цифра составляет только 40% [Ka-Iow, 1962]. Медленные ацетиляторы должны применять большие дозы, а следовательно, накапливать более высокий уровень лекарственного вещества в крови, чем быстрые ацетиляторы. Однако при применении изониазида ситуация осложняется тем, что у быстрых ацетиляторов происходит образование ацетил-гидразина, вызывающего поражение печени [Mitchell, Thorgeirs-sen, Black, 1975].
Таким же образом генетически контролируются процессы ацетилирования (дезактивации) антибактериальных сульфаниламидов, антиаритмических лекарственных препаратов, ново-каинамида (7.56) [Woosley et al., 1978], гипотензивного препарата апрессина (11.47) и амина, образующегося при метаболизме седативного средства нитразепама (12.98). В каждом из этих случаев быстрое ацетилирование приводит к снижению эффекта лекарственного препарата. Однако у медленных ацетиляторов апрессин может вызывать системную красную волчанку с артритоподобными симптомами [Batchelor et al., 1980].
Фермент алкогольдегидрогеназа также может быть двух типов— быстрый и медленный, что наследуется генетически. Быстрый тип характерен для жителей Востока, у которых
72 вследствие быстрого высвобождения ацетальдегида отмечается покалывание и прилив крови к лицу [Propping, 1978]. Дебризохии (9.95) — гипотензивный лекарственный препарат, действующий подобно октадину (7.55), превращается в неактивное 4-гидроксипроизводное, причем это более характерно для жителей Кавказа, чем Востока [Kalow et al., 1980].
Другим нежелательным фармакогенетическим эффектом является повышение внутриглазного давления при введении в глаз глюкокортикоидов. Такую реакцию наблюдали у 5% жителей Кавказа. Установлено, что этот эффект наследуется, так же как и наличие атипичной малоактивной холинэстеразы в плазме, что приводит к пролонгированию действия дитилина (7.29) на таких больных во время операций [Kalow, 1962].
Подробнее о фармакогенетике см. Kalow (1962, 1980) и World Health Organization (19736).
Дебризохии
(9.95) ГлаваІО ИОНИЗАЦИЯ
Алифатические четвертичные аммониевые основания, такие как АХ, полностью ионизированы при всех значениях pH. Это обусловлено их структурой: у иих иет протона, способного отщепляться, а атом азота может образовывать не более четырех ковалентных связей. Однако большинство биологически активных веществ — это слабые кислоты или основания и поэтому степень их ионизации зависит от pH. Константы ионизации этих веществ (а следовательно, и степень ионизации при определенном pH) можно варьировать в широких пределах, внося незначительные изменения в их химическую структуру. Степень ионизации можно менять двумя путями: во-первых, можно использовать одно и то же вещество при различных pH и, во-вторых, брать несколько родственных веществ (с разными константами ионизации) при фиксированном pH. Эти два способа очень важны для исследования, поскольку ионы и незаряженные молекулы весьма различны по свойствам. Так, например, ионы и незаряженные молекулы вступают в разные химические реакции, по-разному проникают через мембраны и адсорбируются на различных типах веществ.
