Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Мембраны третьего типа обнаружены и у высших растений. Так, корешки моркови поглощают хлористый натрий только при условии, что этот процесс сопровождается окислением глюкозы. Целый ряд подобных переносчиков был выделен из бактерий: переносчики углеводов, аминокислот и анионов типа сульфата.. Есть основания предполагать, что все они представляют собой белки, не связанные с молекулами сахара, с OMM примерно 30 ООО.
При поиске новых лекарственных веществ для обеспечения проникающей способности соединений через мембраны первого-типа обычно используют постепенное увеличение липидной растворимости. Гораздо более высокую избирательность обеспечивает принцип создания лекарственных средств, обладающих определенными чертами структурного сходства с природным» метаболитами, для которых осуществляется специфический транспорт внутрь клетки через мембраны второго и третьего типов. Такой подход был с успехом применен при создании противоопухолевых препаратов 6-меркаптопурина, 5-фторурацилаі и цитарабина (арабинозилцитозина). Эти соединения проникают в клетку с помощью специальных транспортных переносчиков для гипоксантина, урацила и дезоксицитидина соответственно. Для увеличения проникновения в клетку противораковых лекарственных веществ класса азотистых ипритов Bergel, Stock (1954) присоединяли к ним различные аминокислоты. Самый эффективный препарат из этой серии — сарколизин, содержащий фенилаланиновый остаток, с успехом применяется в клинике. Как и ожидалось, изомерное соединение, содержащее D-фе-нилаланиновый остаток, неактивно. Для достижения больших успехов следовало бы расширить работы в этом направлении. Сведения о проницаемости мембран второго и третьего типов приведены в обзоре [Wilbrandt, Rosenberg, 1961].
3.2.4. Мембраны четвертого типа
Эти мембраны отличаются от таковых первого типа нали^ чием пор, диаметр которых можно оценить по размерам самых больших молекул, проникающих через них. По мере возрастания OMM в гомологических рядах отмечается уменьшение способности молекул проникать через мембраны четвертого типа (и увеличение способности проходить через мембраны первого
86 типа). Один из наиболее изученных примеров мембран четвертого типа представлен почечным клубочком в капсулах Боума-іна (см. ниже). Клубочки пропускают все молекулы, меньшие по размеру, чем молекула альбумина (ОММ 70 000). Размеры пор составляют 3 нм, и инулин (ОММ 5000), например, проникает в них с легкостью. Мембраны четвертого типа встречаются в основном в капиллярах млекопитающих и в паренхиме почек.
3.2.5. Пиноцитоз и фагоцитоз
Это два процесса, происходящие с поглощением энергии, •обеспечивают попадание в клетку еще более крупных частиц, чем проникающие через поры мембран четвертого типа.
А. Пиноцитоз. При пиноцитозе мембрана (обычно это мембрана первого типа) образует впячивания, которые в конечном итоге преобразуются в пузырьки. Таким образом осуществляется проникновение через мембрану молекул, размер которых слишком велик для того, чтобы они могли диффундировать •обычным путем, особенно белков. Благодаря пиноцитозу вещества, находившиеся вне клетки, оказываются внутри нее и наоборот.
Б. Фагоцитоз. За счет фагоцитоза, обладающего известным сходством с пиноцитозом, происходит перемещение еще более крупных частиц. Так, методом электронной микроскопии было отчетливо показано, что твердые частицы проходят через клеточные мембраны капилляров у млекопитающих, причем для этой цели, по-видимому, может использоваться вся поверхность капилляра. Ферменты и гормоны зачастую как бы выдавливаются из клеток в виде пузырьков, заключенных в липидную мембрану. Именно таким образом пять гидролитических проферментов поджелудочной железы выдавливаются все вместе в виде так называемых «зимогеновых гранул». Таково же происхождение и пузырьков, в которых AX выделяется нервными окончаниями [Whittaker, 1963], а также гранул в виде которых норадреналин выделяется из мозгового вещества надпочечников [Blaschko, 1959].
3.2.6. Проницаемость различных тканей млекопитающих
Механизмы всасывания и распределения чужеродных органических веществ оказались значительно более простыми, чем таковые для природных субстратов и компонентов клетки. Например, роль простых липидных барьеров первого типа для многих чужеродных молекул выполняют следующие структуры: эпителий желудочно-кишечного тракта и эпителий почечных канальцев, гематоэнцефалический барьер и барьер между кровью и спинномозговой жидкостью [Schanker, 1961].
87 Таблица 3.2. Зависимость всасывания лекарственных веществ в желудке от степени их липофильности
Препарат PKa А, % Pc
Барбитал 7,8 4 0,001
Хинсбарбитал (сексбарбитал) 7,9 30 0,10
Тиопентал 7,6 46 3,30
А — количество вещества, всосавшегося в желудке крысы из раствора (pH 1), введенного перорально; Pc — коэффициент распределения в системе гептан — вода (pH 1);. чем выше значение Pc, тем липофильнее вещество.
А. Желудок. Установлено, что в желудке крыс многие лекарственные вещества всасываются только в неионизированном виде. Так, при повышении pH содержимого желудка улучшается) всасывание лекарственных веществ основного характера, так как в этих условиях большее число молекул этих веществ находится в неионизированном состоянии. С другой стороны, при таком изменении pH уменьшается всасывание кислых лекарственных веществ, так как в неионизированном состоянии остается меньшее число молекул (об ионизации см. разд. 10.0). Тот факт, что липофильность веществ способствует их всасыванию, был доказан на примере трех барбитуратов с одинаковыми значениями рКа, но с разными коэффициентами распределения в системе липид — вода (табл. 3.2): всасывание усиливается пропорционально повышению коэффициента распределения [Schanker et al., 1957; Brodie, Kurz, Schanker, 1960]. Характер всасывания в желудке человека (pH 1) и животных схожи. Лекарственные вещества, обладающие слабыми кислыми свой<-ствами, например салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, тиопентал и многие другие барбитураты с липофильными свойствами, всасываются легко, потому что при pH 1 они не ионизированы, тогда как вещества основного характера, например хинин, эфедрин и амидопирин, не всасываются из-за того, что они полностью ионизированы при этом значении pH [Hog-ben et al, 1957].
