Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
3.2.7. Распределение между органнелами
Проницаемые барьеры, существующие внутри клеток, — это мембраны митохондрий и эндоплазматического ретикулума (ЭР). Они относятся в основном к первому типу с включением участков мембран второго и третьего типов. Ядерная мембрана принадлежит к четвертому типу.
3.2.8. Проницаемость других типов клеток
Поверхностная мембрана бактерий, ограничивающая их цитоплазму и являющаяся единственным барьером проницаемо^ сти у бактерий, относится к мембранам первого типа. Ее проницаемость исследовалась на бактериях Staphylococcus aureus, Micrococcus lisodeiktikus, Sarcina lutea [Mitchell, Moyle, 1959J. Органические соединения, содержащие более четырех групп,, способных к образованию водородных связей (например, OH-группа), а также ионы, несущие с собой более четырех молекул воды, не могут проникать со сколько-нибудь значительной скоростью через эти мембраны. В то время как лизин просто диффундирует через мембраны, более гидрофильные аминокислоты, например глутаминовая кислота и гистидин, как и глюкоза, могут проникать через них только с помощью активного транспорта [Gale, 1947].
Мембраны диатомовых водорослей и хитиновый покров членистоногих относятся к четвертому типу.
Существующее мнение о том, что хлорсодержащие инсектициды проникают через наружный покров насекомых быстрее, чем через кожу млекопитающих, по сути своей неверно [O'Brien, 1967].
Мембраны растительных клеток в значительной мере похожи на таковые животных клеток. Плазматическая мембрана не является таким эффективным барьером, как митохондриальные мембраны или мембраны эндоплазматической сети и вакуолей (которых, кстати, нет в животных клетках). Проникновение в корни растений в большинстве, если даже не во всех случа-
93' ях, — это простая физическая диффузия, не связанная с какими-либо биологическими процессами. По-видимому, плазматическая мембрана корней растений имеет специализированную • структуру с необычайной избирательностью.
Гидразид малеиновой кислоты повреждает хромосомы только в растительных клетках. Так как химический состав хромо-'Сом растений и млекопитающих одинаков, то надо полагать, что эта избирательность действия гидразида связана с различиями в проницаемости [Barnes et al, 1957].
О природе мембран см. разд. 5.4; о движении молекул через мембраны —Bittar (1980—1981), Stein (1967).
3.3. Значение коэффициента распределения
Коэффициенты распределения привлекли внимание ученых после того, как в начале столетия Overton, Н. Meyer при изучении наркотических свойств химических соединений разных классов обнаружили корреляцию между наркотическим действием и тенденцией веществ в системе масло — вода распределяться преимущественно в липидном слое. Продолжив эту работу с применением более тонкой техники, Meyer, Hemmi (1935) «получили для исследованных рядов еще более точные корреляции.
Затем интерес к коэффициенту распределения несколько угас, но возрос вновь в начале 60-х годов, когда работами группы Хэнша (Калифорния) было показано, что зависимость между коэффициентом распределения и биологическим действием может носить параболический характер, и, следовательно, после .достижения оптимума липофильности дальнейшее ее повышение приводит к снижению биологической активности вещества [Hansch, Fujita, 1964; Hansch, 1971]. Более того, в этих работах подчеркивалось, что независимо от того, электронные или сте-хиометрические свойства вещества обусловливают его биологическую активность, коэффициент распределения всегда имеет »большее значение для доставки лекарственного вещества к месту действия. Даже если коэффициент распределения играет второстепенную роль, им не следует пренебрегать, так как соблюдение определенного баланса между липофильными и гидрофильными свойствами лекарственных веществ обеспечивает их доставку к рецептору.
Анализируя опубликованные данные по биодепрессантам, Хэнш совместно с сотрудниками вывели следующее регрессионное уравнение, адекватно описывающее экспериментальные данные (квадратичность свидетельствует о параболическом виде зависимости):
log 1/С=k (log Р) — к'(IogP)Hk",
где С—это концентрация препарата, вызывающая стандартный биологический ответ, P — коэффициент распределения, к, к' и
94 к" — константы, рассчитанные методом наименьших квадратов-для достижения лучшей аппроксимации с экспериментальными данными [Hansch et al., 1968; Hansch, Anderson, 1967]. Это уравнение описывает процесс в состоянии равновесия, поэтому можно сказать, что существует линейная зависимость между логарифмами двух переменных: дозы и липофильности. Следует отметить, что для лучшей аппроксимации экспериментальных данных в уравнение требуется ввести по меньшей мере три рода констант: h — число измерений; s — стандартное отклонение регрессии; г — коэффициент корреляции, в идеале равный 1.
"Для лекарственных веществ, не относящихся к классу биодепрессантов, при проведении множественного регрессионного, анализа в вышеуказанное уравнение обязательно вводят один или более дескрипторов (таких как электронные или стериче-ские константы) (см. главу 16 и работы Hansch, 1968, 1971).
