Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
А. Методы и растворители. Для определения коэффициента распределения обычно используют метод интенсивного встряхивания двух несмешивающихся растворителей (разд. 17.1). Некоторые авторы используют хорошо коррелирующие с log P1 коэффициенты удерживания, получаемые для веществ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии [Konemann et a 1., 1979; Mirlees et al., 1976].
В поисках идеального растворителя для определения коэффициента распределения Meyer, Hemmi (1935) заменили традиционное оливковое масло олеиловым спиртом, считая, что егО' свойства близки к таковым компонентов природных мембран. С современной точки зрения, у этого спирта по сравнению с маслом лучшее соотношение гидрофильных и липофильных свойств, а наличие гидроксильной группы придает способность к образованию водородных связей. Большое число неводных фаз исследовал Collander (1933, 1937, 1947, 1954). Он установил, что существует линейная зависимость между логарифмами коэффициентов распределения органических веществ в двух различных парах растворителей (один из которых всегда вода):
log P'=a log P+b,
где P и P' — коэффициенты распределения одного вещества в двух разных парах растворителей, а и b — константы. С уменьшением способности липидного растворителя смешиваться с водой, увеличивается его «инкриминирующая» способность, при этом изменяются абсолютные величины коэффициентов распределения при сохранении их отношения [Leo, Hansch,. 1954]. Продолжив эти исследования, Leo, Hansch (1971) опубликовали таблицы значений а и Ь.
Если для октанола принять а = 1, то для хлороформа и эфира ее величина равна 1,13, для бутанола 0,7, а для большинства других растворителей величины а лежат между этими значениями.
95. Значение константы b меняется в более широких пределах: для октанола она равна 0, гептана —2,85, хлороформа —1,34, олеилового спирта —0,58, эфира —0,17 и +0,87 для циклогек--санола. Для вещества с Р = 2 в системе октанол — вода при замене октанола гексаном P становится равным —0,14.
Исключение из этого правила представляют собой те случаи, когда растворенное вещество способно образовывать водород-вые связи только с одним из двух органических растворителей. Так, например, фенол образует водородные связи с олеиловым спиртом, но не с додеканом [Burton, Clarke, Gray, 1964]. Аналогично карбоновые кислоты образуют димеры в углеводородах, но не образуют таковые в водных спиртах [Biagi et al, 1974].
Выбор октан-1-ола в качестве стандартного неводного рас-ворителя обусловлен относительной простотой обращения с ним, сравнительно редкими аномалиями результатов и близкой дискриминирующей способностью ооктанола и некоторых природных мембран. Типичные Значения Роктаиола ДЛЯ ряда ВЄ" ществ: бензол 2,13 (±0,01), нитробензол 1,85, анилин 0,90, фенол 1,46, бензиловый спирт 1,10. В работе Leo, Hansch, Elkins (1971) представлена таблица, содержащая 5806 экспериментально определенных значений коэффициента распределения для различных органических растворителей. Однако октанол считается универсальным растворителем для определения коэффициента распределения.
Изменение температуры (например, на 5 °С) мало влияет «а коэффициент распределения. При значении P около 4 определение коэффициента распределения методом встряхивания дает недостоверные результаты и в этом случае следует использовать хроматографический метод или рассчитать коэффициент распределения по фрагментарным константам Реккера (см. ниже).
В ряду общих анестетиков и наркотических веществ для млекопитающих максимальный биологический эффект достигается при значении log P 2,0 (см. табл. 15.1).
Б. log P и регрессионные уравнения. Решение регрессионных уравнений дает значения трех коэффициентов к, к' и к". Их -получают, используя для решения этих уравнений только половину данных. Затем полученные решения проверяют, подставляя в эти уравнения вторую половину данных и используя значения трех коэффициентов к, к' и к", вычисленные по первой половине данных. При этом коэффициент корреляции г, рассчитанный по второй части результатов, не должен заметно отличаться от 1,0.
Для получения статистически достоверных значений коэффициентов при расчетах следует использовать данные не менее чем по пяти соединениям. Уравнение
log l/C=k(log Р) —k'(log Р)Ч-к",
¦96 в котором используется один дескриптор (log Р), содержит три коэффициента, которые и следует найти. Это значит, что выборка должна содержать 15 соединений для экспериментального и 15 — для исходного рядов.
В ряде случаев могут быть получены результаты, для описания которых член регрессионного уравнения (log P)2 не нужен. Это может означать, что в эксперименте были использованы только соединения с низкими значениями log Р; поэтому начальная ветвь параболы аппроксимируется к прямой линии. В модельных экспериментах, проведенных на рыбах, при оценке воздействия промышленных выбросов в озера наблюдали линейную корреляцию токсичности (наркотического действия) с log Р. В одном из таких экспериментов использовали 50 токсических агентов алифатических и ароматических углеводородов, включая соединения, содержащие хлор, гидрокси- и алкок-сигруппы и незамещенные соединения. Наркотическое действие коррелировало с IogP в интервале log P от —1,3 до 6,4 (окта-нол — вода), при этом коэффициент корреляции был необычайно высок: 0,988 [Konemann, 1981].
