Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
266" мышечную передачу у млекопитающих и очень слабо действует на червей [del Castillo, Mello, Morales, 1964]. Мышца лягушки, занимающая промежуточное положение между мышцами червей и млекопитающих, блокируется обоими лекарственными препаратами [Bueding, 1962].
N
-NH-CO2Me J Il^ у
PhCO^ ^ ^N N ^CH=CH- S
H
Мебендазол Пирантел
(6.37) (6.38)
Me -
aCH2—+N—CH2CH2—О—(|
и
Нафтамон (катион) (6.39)
При лечении инвазий круглыми червями (Strongyloides) наиболее эффективен высокоизбирательный антигельмиНТный препарат широкого спектра действия тиабендазол 2-(тйазол--4-ил)бензимидазол (6.36), разработанный Н. D. Brown и его сотрудниками в 1961 г. Этот препарат проявляет ларвицидное действие даже в концентрации Ю-10 М, т. е. в значительно более низких концентрациях, чем бактерицидные концентраций пенициллина [Brown et al., 1961]. Он избирательно подавляет сборку микротрубочек у червей, что приводит к ингибированйк? секреции АХЭ [Watts et al., 1982].
Широко распространенные во всем мире у детей острицы (Oxyuris) легко изгоняются пирантелом или мебендазолом, причем последний также эффективно изгоняет и хлыстовиков (Trichuris) [Brugmans et al., 1971].
При инвазии Trichinella spiralis, широко распространенной в Европе, США и Канаде из-за употребления в пищу непроверенной или недожаренной свинины, чаще всего в качестве паллиативной меры применяют кортикоиды, облегчающие боли при проникновении паразита из кишечника в мышцы хозяина; в этих случаях эффективность тиабендазола не очень высока.
Ветеринарные аитигельминтные препараты. Наиболее широко применяют такие препараты, как пирантел (6.38), фосфор-органические соединения, например метрифонат (6.28) и ди-хлорфос (13.29), а также производные бензимидазола, особенно тиабендазол (6.36), обладающий широким спектром действия как на зрелых, так и на развивающихся червей у крупного рогатого скота, лошадей, свиней и овец. Он действует настолько избирательно и так быстро выводится из организма, что коровье молоко и мясо животных можно употреблять в пищу вскоре после введения препарата.
Однако в 1967 г. было установлено, что тиабендазол час-
267" тично инактивируется в результате метаболического ,гидрокси-лирования в положении 5, поэтому в это положене следует; вводить защитную группу. Примерно в это же время было обнаружено, что антигельминтное действие производных бензи-, мидазола усиливается при замене тиазольного цикла в положении 2 остатком карбаминовой кислоты. Результатом этих открытий было получение целого ряда очень активных анти-гельминтных препаратов — мебендазола (6.37) и его аналогов, в которых бензоильная группа в положении 5 заменена бутиль-ной (парабендазол), фенилтио-(фенбендазол) или пропилтио-группой (албендазол). Особенно широким спектром действия обладает албендазол [Theodorides et al., 1976].
Фенотиазин, первый из избирательных антигельминтных препаратов для лечения овец, в настоящее время применяется редко, что объясняется необходимостью введения больших доз препарата.
Тетрамизол (и его левовращающий изомер левамизол) (6.40) 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-Ь]тиазол, широко применяемый при различных поражениях нематодами крупного рогатого скота, свиней и овец [Raeymaekers et al., 1966], у человека эффективен только при аскаридозе. Тетрамизол вызывает у червей мышечный паралич в результате стимуляции ганглий, после чего паразиты выводятся из организма под действием перистальтики. В разд. 5.2 обсуждается возможность применения тетрамизола для регуляции иммунного ответа у человека. Ивермектин описан в разд. 12.7.
6.3.6. Противоопухолевые лекарственные вещества
«Рак» — это собирательное название более чем 200 заболеваний, характеризующихся неограниченным ростом тканей, но требующих различных подходов к лечению. Лечение раковых заболеваний лекарственными веществами относится как к фар-макодинамике (так как полезные и вредные клетки принадлежат одному организму), так и к химиотерапии (так как целью является уничтожение вредных клеток). В настоящее время широко применяется введенный П. Эрлихом термин «химиотерапия рака». Первый избирательный агент для лечения рака ! был , найден только в 1942 г., когда Альфред Гилман и его сотрудники применили для этой цели боевое отравляющее веще- і ство нарывного действия, известное под названием азотистый ; иприт. Так появился в клинике эмбихин (4.25) [Gilman, Phi-
-N-
268" \
lips, 1946k Goodman et al., 1946]. С этого момента началась эра химиотерапии рака.
Хотя избирательность эмбихина была невысока, его появление указалоЧ путь к другим лекарственным веществам класса азотистых и пиитов, применяющимся в настоящее время в противоопухолевой терапии: циклофосфану (вероятно, наиболее избирательному\из препаратов этого ряда), хлорбутину, сарко-лизину и допанух близки к ним по типу действия тиофосфамид и миелосан, а таїрке производные нитрозомочевины: ломустин, кармустин, семустин и антибиотик стрептозоцин. Все эти вещества действуют как алкилирующие агенты и соединяют две цепи ДНК (разд. 13.4).
