Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Широкий поиск новых антибиотиков привел к открытию большого числа противобактериальных веществ в культурах низших организмов, но многие из них оказались слишком токсичными для млекопитающих. Из веществ, нашедших клиническое применение, большая часть выделена не из плесеней,, а из особого класса организмов-прокариотов актиномицетов. Чаще всего актиномицеты встречаются в почве и по структуре клеточной стенки являются истинными бактериями. Из различных видов Streptomyces, относящихся к актиномицетам, выделены антибиотики, нашедшие широкое применение в клинике;
а) левомицетин, выделенный Bartz (1948), из прелой соломы,
б) хлортетрациклин, первый представитель тетрациклинов [Duggar, 1948], выделенный из культуры с фермы в Миссури,
в) стрептомицин, выделенный из культуры, найденной в желудке цыплят, а позднее — в почве [Schatz, Bugie, Waksman,. 1944]. Из других культур актиномицетов были выделены антибиотики: адриамицин, амфотерицин, блеомицин, циклосерин,. эритромицин, гентамицин, канамицин, линкомицин, неомицин, нистатин, олеандомицин, паромомицин, рифамицины, спектино-мицин, ванкомицин и виомицин. Из истинных бактерий (эубак-терий) получены бацитрацин, колистин, грамицидины и тиро-цидины [Dubos, 1939], а также полимиксины. Грибы Penicilli-um griseofulvium образуют гризеофульвин [Oxford, Raistrick, Simonart, 1939], обладающий, как амфотерицин и нистатин,, исключительно противогрибковыми свойствами (все три соединения применяют в качестве лекарственных веществ). Некоторые антибиотики используют в противоопухолевой терапии (разд. 4.0),
Механизмы действия антибиотиков разнообразны, но среди них можно выделить три основных: а) влияние на синтез нуклеиновых кислот и белков — актиномицины, рифамицины, левомицетин, стрептомицин, тетрациклины (разд. 4.0 и 4.1); б) влияние на синтез мукопептидов, нарушающее образование новой бактериальной стенки — циклосерин, пенициллин, цефалотин (разд. 5.3, 13.1 и 13.2); в) повреждение плазматической мембраны — амфотерицин, полимиксин (разд. 14.3).
Некоторые антибиотики вмешиваются в процессы окислительного фосфорилирования или в процессы метаболизма на стадиях, сопровождающихся высвобождением энергии, например антимицин и олигомицин (разд. 4.4). Туникамицин, глико-зид урацила, ингибирует гликозилирование белков [Mahoney,. Duksin, 1979], но все они действуют неизбирательно и поэтому в клинике не применяются.
253" О механизмах действия антибиотиков см. Franklin, Snow (1981), Gale и сотр. (1981); шеститомное издание под редакцией Hahn, законченное в 1983 г.; десятитомное издание под редакцией Berdy, законченное в 1982 г.; энциклопедию под редакцией Glasby (1979), а также журналы Antibiotics and Chemotherapy и Journal of Antibiotics.
В. Новые синтетические противобактериальные вещества. Успехи антибиотиков и сульфаниламидов в качестве противо-¦бактериальных средств вызвали широкие поиски простых синтетических соединений, обладающих такой же активностью. В превращении туберкулеза из страшного бича человечества в легко излечимое заболевание главную роль сыграло простое соединение — гидразид изоникотиновой кислоты изониазид (6.13). Он был открыт одновременно в трех лабораториях: Домагка [Offe, Siefken, Domagk, 1952], где ему предшествовал менее активный аналог триацетазон (разд. 11.9), Grunberg, Schnitzer (1953) и Fox (1953).
О
^ NH
ЇХ А Л Vr
С) CHO 0 CH=N-Ns4^0
O2N О CHO
Нитрофурфураль Фурадонин
(6.14) (6.15) N_
•1Д
Me N N0. /
CH2CH2SO2Et Тинидазол (6.16)
2
Антисептические препараты, действующие на грамотрицательные бактерии, немногочисленны. Однако в клинической практике имеются два прекрасных препарата — налидиксовая кислота (4.33) и фурадонин (6.15). Налидиксовая кислота (4.33), вошедшая в практику около 1965 г., высоко активна против грамотрицательных бактерий в мочевых путях, однако не действует на грамположнтельные. Механизм ее действия связан с подавлением синтеза ДНК (разд. 4.0). Другой пример синтетических антибиотиков, действующих на грамотрицательные бактерии, — нитрозамещенные гетероциклы. Примерно до 1945 г. считалось, что нитрогруппу из-за ее высокой токсичности нельзя вводить в лекарственные вещества. Причиной подобного мнения послужили многочисленные случаи метгемо-
254" глобинемии у рабочих военных заводов, вызываемой веществами типа тринитротолуола, которые, попадая в организм через кожу, восстанавливаются там до анилина. Однако такая опасность для нитропроизводных, не содержащих бензольного кольца, отсутствует. Введение Dodd (1946) в практику лекарственных веществ, производных нитрофурана, открыло богатейший источник для получения новых химиотерапевтических средств. Применяемый перорально фурадонин (6.15) представляет собой прекрасный уроантисептик, активный как против грамположительных, так и грамотрицательных организмов.
Затем было установлено, что выраженными противомикроб-ными свойствами обладают нитроимидазолы. Например, тини-дазол (6.16) широко применяют для профилактики анаэробных инфекций кишечника (особенно вида Bacteroides) при подготовке к хирургическим операциям и при инфекциях, вызванных этими бактериями [Hunt et al., 1979]. Он эффективен также при заболеваниях, вызываемых простейшими: амебиазе, лямб-лиозе и трихомонадозе. Действие нитрозамещенных гетероцик-лов на простейшие рассматривается в разд. 6.3.3.
