Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Почти все широко применявшиеся в последнее время фунгициды биохимически мало специфичны, избирательность их действия зависит преимущественно от различий в распределении (разд. 3.3). Для того чтобы они проникали главным образом в клетки грибов, а не растений, обычно увеличивают липофильность их молекул, присоединяя к ним углеводородные цепи. Оболочка растений препятствует проникновению таких липофильных соединений и катионов тяжелых металлов, а грибы (особенно их конидии и споры) легко их накапливают. Например, яблоневые листья в течение 30 мин из 25 мкМ водного раствора каптана (6.58) (N-трихлорметилтиотетрагидро-фталимида) поглощают только 1 мкг на 1 г сухой массы, тогда как конидии Neurospora crassa в тех же условиях поглощают в 7000 раз больше этого вещества [Richmond, Somers, 1962]. Точно так же ведут себя глиодин (2-гептадецилимидазол) и до-дин (н-додецилгуанидин). В грибах действие таких соединений направлено сразу на многие ферменты или какие-либо другие уязвимые компоненты клетки. В целом химические соединения, применяемые в качестве фунгицидов, мало токсичны для позвоночных и не обладают способностью провоцировать развитие резистентных форм грибов.
Наряду с широко применяемыми контактными фунгицидами были найдены и более избирательные агенты, либо проникающие в растения и уничтожающие грибы, либо препятствующие их проникновению.
А. Контактные фунгициды. Эти соединения уничтожают гриб прежде, чем он проникает в растение. Для этого вида защиты
280" успешно применяют дешевые неорганические агенты. Высокоизбирательный основной кальций-медь сульфат (бордосская жидкость) применяют в качестве фунгицида с 1885 г. [Millar-det, 1885], а элементарную серу уже около 2500 лет. При контакте с живой тканью сера образует два соединения, обладающих противогрибковой активностью: сероводород и пентатио-новую кислоту. Значительным успехом было открытие в 1934 г. Tisdale и Williams высокоактивных солей диметилдитиокарба-миновой кислоты—железной и цинковой (фербам и цирам). Массовое применение этих соединений, обладающих широким спектром фунгицидного действия, обусловлено их нетоксичностью для человека, скота и высших растений. Введение в эти соли тяжелых металлов необходимо для увеличения способности к адгезии, хотя по шкале аффинности эти металлы стоят ниже меди (разд. 11.2). Хелатирование присутствующих в организмах ионов меди этими соединениями описано в разд. 11.7.3.
О Cl
Il Cl I CN S
Каптан Хлорталонил Набам
(6.58) (6.59) (6.60)
Из контактных фунгицидов наиболее широко используется, особенно для обработки фруктовых деревьев, каптан (6.58), созданный Kittleson в 1952 г. В грибах он разрушается с выделением тиофосгена (CSCb), реагирующего со свободными гидроксильными и аминогруппами ферментов [Brown, 1978]. Родственным ему соединением является фолпет, в котором циклогексановое кольцо заменено бензольным. Предполагают, что механизм действия соединений ртути и солей этилен-1,2-бисдитиокарбаминовой кислоты, например набама (6.60), заключается в их взаимодействии со свободными меркаптогруппа-ми белков. Так, хлорталонил (6.59) (2,4,6,6-тетрахлоризофта-лонитрил) атакует SH-группу цистеина-149 в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе [Long, Siegel, 1975].
Классификация механизмов действия этих и других фунгицидов, растворы которых применяют для опрыскивания растений, приведена Sijpesteijn (1970). Диалкилдитиокарбаматы и 8-гидроксихинолин, для действия которых необходимы атомы меди, инактивируют две меркаптогруппы дигидролипоевой кислоты и дигидролипоатдегидрогеназы, которые важны для окисления пирувата у грибов [Wren, Massey, 1965] и других форм жизни. Для защиты от плесени различных предметов, в том числе из дерева, брезента и других тканей, расположенных на открытом воздухе, применяется оксин. Мишенью для солей
281" триалкилолова и нитрофенола служит окислительное фосфори-лирование [Sijpesteijn, 1970]. Механизм действия азаурацила (4.41) на мучнистую росу рассматривается в разд. 4.0.
Б. Системные фунгициды. «Химиотерапия растений» — область значительно более сложная, чем химиотерапия животных,, так как у растений нет настоящей системы циркуляции, фагоцитов, помогающих химиотерапевтическому агенту, не существует механизмов детоксикации и выведения действующей» агента. Тем не менее первый такой фунгицид—беномил (3.58,а) (метиловый эфир 1-бутилкарбамоилбензимидазол-2-илкарбами-новой кислоты), появился в 1966 г. [Delp, Klopping, 1968]. Этот препарат обычно вносят в почву; через корневые волоски он попадает в растения и достигает листьев. Таким образом агент проникает глубже и действует дольше, чем при опрыскивании. Беномил обладает широким спектром действия и проявляет противогрибковую активность в низких разбавлениях (0,02 части на миллион) [Selling, Vonk, Sijpesteijn, 1970]. В воде беномил гидролизуется до истинно действующего агента — метилового эфира бензимидазол-2-илкарбаминовой кислоты (3.53, б); в качестве предшественника этого карбамата применяют тиофа-нат (3.59) (разд. 3.6).
К сожалению, у грибов вырабатывается устойчивость к бено-милу (явление, не наблюдаемое раньше для фунгицидов). Приходится повышать дозы, но, несмотря на это, некоторые виды грибов все равно выживают. В связи с этим развернут широкий поиск новых системных фунгицидов. Оказалось, что тиабендазол (6.36), применявшийся с 1961 г. в ветеринарии в качестве антигельминтного средства, является хорошим системным фунгицидом (разд. 6.3.5). Предполагают, что действие фунгицидов— производных бензимидазола — связано с их ингибирова-нием сборки микротрубочек (разд. 5.4.5).
