Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Не так давно появились еще два лекарственных вещества — празнквантел (6.30) и амосканат (6.31), способные полностью уничтожать все три вида Schistosoma при однократном пероральном приеме (даже такой устойчивый к действию различных веществ вид, как S. japonica). Предполагают, что празнквантел (производное пиразиноизохинолинона) действует на паразитов, увеличивая проницаемость их плазматической мембраны. В отличие от большинства противошистосоматозных препаратов, он не обладает мутагенным действием [Wegner,.: 1981]. Амосканат, простое производное дифениламина, теряет;! активность при удалении из молекулы нитрогруппы [Streibel,! 1976]. К сожалению, он обладает слабым токсическим действи-; ем на ЦНС человека. В настоящее время основным препаратом? для лечения шистосоматоза является празнквантел.
264" Для борьбы с широко распространенными на Дальнем Востоке и в Латинской Америке легочными нематодами (Parago-nimus spp.) применяют перорально битионол, 2,2/-тиобис (4,6-дихлорфенол) (6.32). Для лечения заболеваний, вызванных Chlonorchis sinensis (китайская печеночная нематода), продолжается поиск препаратов более эффективных, чем хингамин (10.31). Печеночная двуустка Fasciola hepatica, часто встречающаяся у травоядных животных, но иногда поражающая и человека, легко изгоняется битионолом, а гигантская желудочная нематода Fasciolopsis buski, встречающаяся в Юго-восточной Африке, — тетрахлорэтиленом.
Быстрое и безболезненное лечение поражений, вызванных другим типом плоских червей — цестодами или ленточными червями, возможно с помощью фенасала (6.33), действующего на все основные типы этих паразитов [Gonnert, Schraufstatter, 1960], и дихлорфена (6.34). Эти вещества проявляют высокую избирательность, так как ингибируют в митохондриях червей необычную реакцию аэробного фосфорилирования — включение неорганического фосфата в АТФ. В высоких дозах эти анти-гельминтные препараты разобщают и обычное аэробное фос-форилирование у человека, однако аэробная система цестод значительно более чувствительна к их действию [Scheibel, Saz, Bueding, 1968]. Цестоды Echinococcus granulosus, образующие» гидатиды, можно изгонять из организма овчарок бунамидином< (ЫЫ-дибутил-4-гексилоксинафт-1-амидином), который также-эффективен против ленточных червей у собак и кошек при однократном введении [Gemme]], Shearer, 1968]. Cl Cl
Ул /=( CIYYc0-nH-TT4I 1 WVM чА AA5
/ \ Ь / \ ОН Cl NO2
Cl ОН ОН CI
Битионол Фенасал
(6.32) (6.33)
Cl CH2
V^xV* Ч<ЧС1
он он
Днхлорфен (6.34)
В большой группе нематод (круглых червей) каждый представитель требует индивидуального подхода. Для лечения фи-ляриатоза успешно применяют высокоизбирательный дитразин (1^иэтилкарбомоил-4-метилпиперазин) (6.35,6) [Hewitt et al., 1947]. Этот препарат неактивен in vitro, так как он повышает чувствительность филярий к действию фагоцитов. При родст-
265" венном заболевании, вызываемом Onchocerca и поражающим в основном кожу и глаза, дитразин при пероральном применен нии эффективен только на ранних стадиях развития черве^ (микрофилярии). Если же паразиты достигли стадии взрослых особей, то необходимо длительное внутривенное введение сура-Г мицина (6.8), обладающего неприятными побочными эффекта-; ми. Ришта, длинный червь, поражающий кожу, изгоняется тиабендазолом (6.36) (см. ниже) или метронидазолом (6.22) R'
N NN
С) CXbOs
N N
R2 H
а) R1 = R2=H (пиперазии) Тиабеидазол
б) Ri=Me; R2=CONEt2 (6.36)
(дитразин) (6.35)
При лечении заболеваний, вызываемых червями Necator или Ancylostoma, в первую очередь следует улучшить питание больного, после чего паразиты легко изгоняются мебендазолом (6.37) или пирантелом (6.38). Применявшиеся ранее нафтамон (6.39) и хлорированные углеводороды выходят из употребления. При одновременном заражении несколькими видами паразитов, в том числе Ascaris, применяют тиабендазол (6.36). Предполагают, что лекарственные вещества семейства бенда-зола избирательно нарушают сборку микротрубочек (разд. 5.4.7), тогда как пирантел действует на ганглии как избирательный никотиновый холиномиметик. Пирантел терапевтически несовместим с пиперазином (6.35, а), вызывающим гиперполяризацию ганглий. При действии пиперазина у червей наступает паралич и такой еще живой паразит легко выводится из организма действием перистальтики [Eyre, 1970; Desowitz, 1970].
При заражении аскаридами (Ascaris lumbricoides) для излечения достаточно однократного приема пирантела, 1-метил--2-[2-(тиен-2-ил)винил]-1,4,5,6-тетрагидропиримидин (6.38), который обычно вводится перорально в виде суспензии малорастворимого памоата. Успешно применяется и мебендазол (6.37), а пиперазин, применяющийся с 1953 г., постепенно вытесняется из клинической практики. До появления пиперазина использовали препараты сантонина и мужского папоротника, однако они плохо переносились больными, так как до и после их приема надо было принимать сильное слабительное, повторяя эти процедуры неоднократно. Пиперазин представляет большой < интерес с точки зрения сравнительной токсикологии в связи с тем, что он ингибирует действие AX на нервно-мышечный синапс у нематод и не действует на такой же синапс млекопитающих. В то же время тубокурарин (2.6) блокирует нервно-
