Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Перейдя от работы с высокомолекулярными веществами к работе с низкомолекулярными, Эрлих использовал некоторые положения своей иммунологической гипотезы для объяснения действия химиотерапевтических веществ. Он предположил, что
1 Сам термин «избирательная токсичность» появился значительно позже, только в 1940 г.
15—735
241 они тоже содержат гаптофорные и токсофильные группы и блокируют клеточные рецепторы, нормальной функцией^ которых является участие в питании и дыхании клетки [Ehrlich, 1908].
П. Эрлих считал, что действие лекарственного/вещества на клетку — это серия обычных химических реакці^а (разд. 8.0). Концепция П. Эрлиха о существовании химически активных групп в молекулах лекарственных веществ и специфических для них химически активных рецепторов в клетках была значительным шагом вперед в развитии биологических наук. Его тезис, согласно которому наиболее эффективными лекарственными веществами должны быть низкомолекулярные соединения, получил впоследствии подтверждение: OMM химиотера-певтических препаратов колеблется от 140 до 1400 (причем 1400 — необычно высокое значение). В то же время ^-глобулин, белок антител, имеет OMM 200 000.
В 1909 г. П. Эрлих установил, что трипаноцидным действием in vitro обладают производные трехвалентного мышьяка и предположил, что если бы удалось сохранить трипаносомы в культуре живыми в течение времени, необходимого для восстановления пятивалентного мышьяка до трехвалентного, то они так же были бы активны in vitro. Однако доказать это экспериментально удалось лишь через 15 лет после смерти Эрлиха, когда были разработаны надежные методы культивирования трипаносом. Самому Эрлиху удалось показать, что соединения пятивалентного мышьяка проявляют активность in vitro, если их предварительно инкубировать в присутствии ткани печени, обладающей восстановительными свойствами, что объясняет активность этих соединений in vivo.
Гипотеза Эрлиха, согласно которой в основе механизма действия лекарственных веществ лежат химические взаимодействия, получила обоснование после того, как в его лабораториях была открыта резистентность к лекарственным веществам (разд. 6.5). П. Эрлих обнаружил, что трипаносомы, устойчивые к действию трипанового красного, не абсорбируют его, тогда как чувствительные к нему трипаносомы окрашиваются этим красителем в красный цвет. Это могло означать, что паразиты, приобретающие в результате отбора устойчивость, утратили химическую группировку, за счет которой осуществлялось взаимодействие с красителем. Позднее Эрлих обнаружил два штамма трипаносом, устойчивых к разным ароматическим соединениям мышьяка. Между этими штаммами не было перекрестной резистентности. Поскольку трипаносом, устойчивых к действию неорганических производных мышьяка (HOAs=O) обнаружить не удалось, Эрлих предположил, что: 1) резистентность связана с наличием определенных заместителей в бензольном ядре; 2) именно эти заместители (например, —NH2) обусловливают способность ароматических производных мышьяка накапливаться в организме паразита, и 3) за гибель паразита ответственна арсеноксидная группировка (—As=O).
242" В результате этих исследований удалось выяснить химическое строение Чгаптофорной и токсофильной групп избирательно действующих органических соединений мышьяка, которыми являются только ароматические производные.
Биография Эрлиха: Muir (1921); Browning (1955); Himmelweit (1956); а также «Paul Ehrlich Centennial» (1954), специальный выпуск «Annals of the N. Y. Academy of Sciences», т. 59, в котором различными учеными дана оценка работ Эрлиха и рассказано о развитии этих работ сегодня.
6.2. Химиотерапевтические средства, существовавшие до 1935 г., химиотерапевтический индекс
Развитию химиотерапевтических исследований способствовало открытие в 1935 г. сульфаниламидных препаратов. К тому времени механизмы действия химиотерапевтических средств были во многом уже ясны. Plimmer и Thompson (1907) успешно применили для лечения трипаносомоза у мышей рвотный камень, содержащий сурьму. Впоследствии было показано, что он облегчает течение этого заболевания и у людей, но лечебным эффектом к сожалению не обладает [Manson, 1908]. Затем рвотный камень (4.58) был использован в Бразилии для лечения лейшманиоза [Vianna, 1912]. Примерно в это же время Rogers показал, что активным началом ипекакуаны является эметин (4.51), и применил его для лечения амебиаза у людей [Rogers, 1912]. Сотрудники Эрлиха нашли, что для лечения пневмонии у мышей можно применять препарат оптохин, простое производное хинина. Однако у людей оптохин оказался неэффективен [Morgenroth, Levy, 1911]. Таким образом, из лекарственных веществ, созданных Эрлихом, в практику вошли только арсфенамин (сальварсан) и его растворимое в воде производное. Однако заслуга Эрлиха в области химиотерапии заключается не столько в этих открытиях, сколько в четкой формулировке принципов лечения инфекционных заболеваний с помощью низкомолекулярных химических соединений.
В 1913 г. были открыты новые избирательные противобак-териальные средства акрифлавин и профлавин (6.6), очень близкие по структуре к эуфлавину [Browning, Gilmour, 1913]. Эти препараты, производные акридина, широко применяли во время первой мировой войны для обработки ран. В 1918 г. Christopherson разработал клиническую схему применения препаратов сурьмы для лечения шистосомоза.
