Молекулярная биология. Структура и функция белков - Степанов В.М.
ISBN 5-06-002573-Х
Скачать (прямая ссылка):
Гемоглобин F плода человека (фетальный) синтезируется только во время беременности и должен обеспечивать перенос кислорода от плаценты, где его парциальное давление составляет всего около 12 мм рт.ст., к тканям плода (по выражению физиологов, "плод дышит на высоте Эвереста”). Понятно, что гемоглобин F должен обладать бдль-шим сродством к кислороду, чем гемоглобин взрослого человека. Это также достигается за счет замены His-143 в fl-цепи гемоглобина F на серии, что ослабляет связывание 2,3-дифосфоглицерата и уменьшает стабилизацию дезоксиформы гемоглобина. '
8.2.5. Участие гемоглобина в транспорте СОг и ионов водорода
Кооперативные эффекты четвертичной структуры определяют способность гемоглобина выполнять помимо переноса кислорода ряд других транспортных функций, важных для физиологии кровообращения.
Гемоглобин переносит ионы водорода и СОг, направляющиеся в
177
тканях, к легким. Перенос ионов водорода обусловлен так называемым эффектом Бора. Как уже говорилось,, при насыщении гемоглобина кислородом рвутся, а при его отщеплении — восстанавливаются ионные связи между отдельными функциональными группами. Разрыв или, наоборот, образование ионных связей сказывается на способности функциональных групп связывать протон. Это особенно характерно для сравнительно слабых оснований, рКа которых близок к физиологическому значению pH. В таком случае уже небольшие изменения рКа существенно влияют на способность группы присоединять и, значит, переносить протон. Такими группами являются «ншиногруппа и ими-дазольная группа гистидина. Так, в оксигемоглобине имидазольная группа С-концевого His-143 /Уцелей свободна и имеет, йо-видимому, нормальный рКа для гистидина, близкий б. После отщепления кислорода в тканях эта имидазольная группа восстанавливает ионную связь с карбоксилат-анионом остатка Asp-94 той же. цепи, т.е. оказывается в поле отрицательного заряда. Понятно, что протон с бблыпим трудом может покинуть имидазолий-катион, если положительный •заряд последнего компенсирован сближенной с ним отрицательно заряженной группой.
Таким образом, способность имидазольного кольца С-концевого гистидина к связыванию протона регулируется положением4 этого кольца в пространственной структуре, его участием или неучастием в ансамбле с карбоксильной группой. Как следствие, дезоксигемоглобин, в котором основность имидазольной группы Hi 8-143 возрастает, присоединяет протон и переносит его от тканей к легким, Где при насыщении гемоглобина кислородом и переходе его четвертичной структуры в релаксированную Е-форму ион водорода отщепляется.
Перенос СОг гемоглобином обусловлен его способностью Ърисоеди- . няться к о-аминогруппам белка с образованием так называемой карба-миновой кислоты — полуамида угольной кислоты:'
R OR
I II I
0=С=0 + ИНг-СЯ-CO-NH—... —*
' Карбаминовая кислота
< ,,
Эта реакция протекает в тканях с аминогруппами дезоксигемогло-бина. Появившиеся отрицательно заряженные остатки карбаминовой кислоты вступают в ионные взаимодействия с катионными группами белка, дополнительно стабилизируя дезоксиформу; В легких при насыщении гемоглобина кислородом протекает обратная реакция, которая ведет к выделению С02.
178
8.2:6. Аномальные гемоглобинЫ
¦ ' . . ; . . . . ' . . ' • .. ¦ • ' • i > ~ ''
В популяции. человека Господствует нормальный гемоглобин А, к дяако с частотой примерно 1/1000 встречаются аномальные гемогло-/бины — мутантные белки, в которых произошла одиночная замена ! аминокислотного: остатка другим^ Такие; замены могут происходить во многих положениях — известно около 200 аномальных гемоглобинов, тогда как а;- и /3-цепи в сумме содержат 288 аминокислотных остатков, функциональные последствия замен весьма различны. Многие из них, в особенности происходящие на поверхности, и не связанные с радикальным изменением природы аминокислотного остатка, безразличны для функциональных свойств,, нейтральны и никак не выявляются клинически- Известно, ;однако, немало аномальных гемоглобинов, носители которых в большей или меньшей степени страдают от недостаточности функции гемоглобина. Тяжесть , таких молекулярных болезней различна и обычно снижается за счет присутствия у гетерозигот нормального гемоглобина А. \ ' U .* ч
Аномальные гемоглобины принято называть по местности, в которой была впервые обнаружена данная мутация. Во многих случаях удается, основываясь на данных о строении гемоглобину объяснять молекулярные механизмы, того или иного нарушения ^структурных и функциональных свойств гемоглобина. " г!
В гемоглобине Вена остаток Тух-130 в /3-цепи заменен аспарагиновой кислотой. Бе карбоксильная группа втягивается в гидрофобное ядра, занимая в нем,место фенильногр кольца тирозина, что дестабилизирует молекулу. Носители данной мутации страдают гемолитической анемией. , ,, . ,
