Основы радиационной биофизики - Кудряшов Ю.Б.
Скачать (прямая ссылка):
Рассмотренные представления о физико-химических механизмах радиопрофилактического эффекта основываются на фактическом материале, полученном в большинстве случаев in vitro на простых химических системах и моделях, и постулируют общий
принцип об ослаблении протекторами первичных процессов лучевого поражения. Противолучевые воздействия (введение радиопротекторов, создание гипоксии или аноксии) не способны предотвратить самого акта поглощения энергии ионизирующей радиации молекулами облучаемых систем, так как вероятность поглощения и количество адсорбированной энергии радиации определяются свойствами самой ионизирующей радиации и размерами Внутриклеточных структур. Однако противолучевые средства способны взаимодействовать со свободными радикалами облученных молекул, инактивировать окислительные радикалы, участвующие в первичных физико-химических процессах лучевого поражения, защищать или восстанавливать биомакромолекулы от разрушения. Современные исследования в области молекулярной биофизики позволили внести существенные коррективы в представления о взаимодействии радиопротекторов с макромолекулами облучаемой системы. Появились данные о механизмах первичных повреждений макромолекул и влиянии на них протекторов. Результаты изучения сложных биологических систем поставили перед радиобиологами новые задачи — определить, в какой степени данные физико-химических экспериментов на модельных системах могут быть перенесены на живую клетку, и выяснить роль физиологического состояния биохимических изменений, возникающих в биологических объектах после введения радиопротекторов. Исследования гипоксического противолучевого эффекта и окислительновосстановительного равновения на биологических объектах под влиянием противолучевых средств показали необходимость учитывать биохимические изменения в клетках при оценке механизмов радиопрофилактического эффекта.
Гипотеза
«биохимического шока»
В середине 60-х гг. 3. Бак и П. Александер предложили гипотезу «биохимического шока», согласно которой серосодержащие радиопротекторы, различные по своей химической природе, могут защищать биологические объекты по единому механизму — в результате глубоких изменений физиологических процессов в клетке в предлучевой период (Бак, Александер, 1964; Бак, 1965; Бак, Готье, 1968)..vАвторы гипотезы подвергли тщательному анализу работы, показывающие, что соединения, содержащие сульфгид-рильные группы, способны защищать жизненно важные макромолекулы от поражающего действия ионизирующей радиации, а вещества, быстро реагирующие с тиолами («тиолопривные агенты»), повышают их радиочувствительность. По мнению авторов, для объяснения радиомодифицирующего эффекта недостаточно изменения уровня тиолов в биологическом объекте только за счет экзогенно введенных сульфгидрильных групп. Имеющийся фактический материал позволил 3. Баку и П. Александеру (1964) прий-
ти к выводу, что введенный в организм серосодержащий протектор уже через несколько минут связывается белками, а количество небелковых тиольных групп медленно возрастает благодаря накоплению эндогенных сульфгидрильных веществ. Авторы отмечают, что период наибольшего защитного действия не совпадает ни с максимумом связывания протектора с белками, ни с временем появления свободного протектора.
Тиол-дисульфидное равновесие (равновесие свободных и связанных форм) в клетке является хорошо сбалансированной системой, которая, по мнению 3. Бака и П. Александера, реагирует 'на введения серосодержащих радиопротекторов. На способность серосодержащих радиопротекторов образовывать с белками клетки дисульфидные связи указывали еще Л. Элдъярн и А. Пил (1956). Их концепция «смешанных дисульфидов» предполагает, что сульфгидрильные радиопротекторы в течение периода, когда они оказывают противолучевое действие, могут существовать в •организме в форме смешанных дисульфидов с дисульфидными и •сульфгидрильными группами «мишени». Дисульфидная связь протектора с мишенью временная и восстанавливается под действием дисульфидвосстанавливающих ферментов, например редуктазы глютатиона. В дальнейшем Л. Элдъярн и А. Пил (1958, 1969),
изучив большое количество тиольных препаратов, обнаружили, что только вещества, обладающие радиомодифицирующим действием, способны образовывать смешанные дисульфиды. Предположение ю том, что аминогруппа радиопротектора, отстоящая от сульфгид-рильной не более чем на три углеродных атома, способна образовывать водородные связи с карбоксильной группой мишени, подтверждается исключительной стабильностью смешанного дисульфида. Такой повышенно устойчивый к радиации комплекс, по их мнению, может предохранить молекулу мишени от лучевой инактивации.
Обсуждая природу мишени, Элдъярн и Пил предположили, •что это должны быть какие-то радиочувствительные эндогенные тиольные белки. Однако их выводы основывались на данных, полученных на простых физико-химических моделях, и в этом заключается ограниченность концепции, которая подвергалась критическому анализу в ряде работ. Так, 3. Бак (1968) отмечал, 'что изолированная от биохимической основы концепция «смешанных дисульфидов» не смогла объяснить ряд фактов, полученных на биологических объектах. Он пересмотрел ее с позиций новых данных, полученных на млекопитающих, и изложил концепцию «в самых общих понятиях». 3. Бак предположил, что после ¦введения тиольного радиопротектора основная его масса связывается с белками, что приводит к нарушению равновесия эндогенных свободных и связанных сульфгидрильных групп: происходит увеличение содержания тиолов (глютатиона и др.) и высвобождение ряда ферментов из связанного состояния. Этот процесс является необратимым и непродолжительным, так что в течение часа
