Основы радиационной биофизики - Кудряшов Ю.Б.
Скачать (прямая ссылка):
модифицируемую и природную резистентность. Было обнаружено, что линии клеток, полученные из общей популяции асцитной карциномы Эрлиха, оказавшиеся более резистентными к анаэробному облучению, содержали относительно большое количество небелковых сульфгидрильных групп (рассчитанных иа клетку) по сравнению с родительским клоном. Содержание белковых тиолов при этом оставалось неизменным. Л. Ревез и X. Бергстренд (1963) изучили действие цистеамина в различных концентрациях на уровень небелковых сульфгидрильных групп в клетках асцитной карциномы Эрлиха и сравнили эти показатели с данными, полученными О. Возом и др. (1962) и А. Вергрозеном и др. (1963) на клетках почек человека в культуре тканей. Авторы наблюдали зависимость между степенью изменения небелковых тиолов и радиорезистентностью клеток; радиопрофилактический эффект цистеамина зависит от того, какая концентрация небелковых сульфгидрильных групп обнаруживается в защищаемых клетках.
Таким образом, к середине 60-х гг. формируется представление о том, что химическая защита от лучевого поражения осуществляется не только за счет прямого действия самих радиопротекторов, но и в результате индуцированного ими образования эндогенных тиолов, т. е. опосредованного их действия.
В дальнейшем эти взгляды получили развитие в сульфгид-рильной гипотезе, объясняющей с единых позиций механизмы модифицируемой и природной устойчивости биологических объектов к действию ионизирующих излучений (Граевский, 1969). В основе сульфгидрильной гипотезы лежат следующие положения.
1. Радиопрофилактический эффект обусловлен повышением содержания в биологическом объекте сульфгидрильных групп.
2. Эффект химической радиосенсибилизации зависит от снижения уровня эндогенных тиолов.
3. Природная радиорезистентность обусловлена количеством в клетках и тканях тиольных соединений, выполняющих роль эндогенных протекторов.
Опираясь на собственный экспериментальный материал и данные литературы, Э. Я- Граевский привел доказательства причинной связи между изменением уровня эндогенных тиолов и модифицированной радиорезистентностью биологических объектов. Было показано, что под влиянием противолучевых средств (гипоксии, гипотермии, экзогенных серосодержащих веществ, биогенных аминов) происходит повышение содержания эндогенных тиолов. Динамика их накопления в различные сроки после введения радиопротекторов, как правило, коррелирует с изменением радиочувствительности животных. На вопрос о том, какая фракция тиолов (белковая или небелковая) может быть определяющей в радиорезистентности биологических объектов, однозначного ответа пока нет. В качестве доказательства того, что возрастание уровня тиолов в тканях животных под влиянием серосодержащих радиопротекторов происходит в основном не за счет экзогенно введен-
ных тиолов, а в результате накопления собственных эндогенных сульфгидрильных групп, обычно приводят опыты по определению меченного по сере радиопротектора в различных тканях животных к моменту наиболее выраженной радиорезистентности. Согласно этим работам (Тарасенко и др., 1968, 1972) в условиях защиты количество неизмененного радиопротектора в клетках не превышает 3—6% от общего содержания тиолов и 12% от возросшего под влиянием введенного протектора уровня сульфгидрильных групп. Таким образом, эндогенным тиолам придается роль в радиорезистентности не только в том случае, когда используются протекторы, отличные от серосодержащих, или гипоксия и гипотермия, но и при введении тиольных радиозащитных препаратов.
В обосновании сульфгидрильной гипотезы большое место занимают исследования радносенсибилизирующего эффекта. Известно, что многие радиосеисибилизаторы обладают тиолопривным действием, т. е. способностью блокировать сульфгидрнльные группы. Сопоставление радиосенсибилизирующего действия различных классов веществ с их тиолопривной способностью привело ряд авторов к выводу о важной роли тиолов в формировании радиорезистентности объектов. Так, например, И. Линч и П. Говард-Фландрес предположили, что N-этилмалеимид, окись азота и кислород способны сенсибилизировать действие ионизирующей радиации путем истощения в клетке тиолов до такой степени, что происходит резкое снижение их защитных функций. Сенсибилизирующий эффект N-этилмалеимида также связывают с его способностью блокировать сульфгидрнльные группы. Иного мнения придерживается Б. Бриджес, относящая радиосенсибилизирующее действие N-этилмалеимида к способности препарата вызывать токсическое действие за счет усиления процессов радиолиза молекул клетки. Ле Суан Ту (1975) изучил радиосенсибилизирующие свойства оксимочевины и метилгидразина, не обладающих тиолопривным действием, и показал в опытах на мышах и асцитной карциноме, что оба сенсибилизатора вызывают в период максимального увеличения радиочувствительности значительное снижение сульфгидрильных групп. Таким образом, несмотря на отсутствие непосредственной реакции метилгидразина и оксимочевины с эндогенными тиолами, их радиосенсибилизирующий эффект может быть объяснен с позиций сульфгидрильной гипотезы. Однако действие ряда других радиосенсибилизаторов с этих позиций не может оцениваться. По мнению Э. Я. Граевского (1969) и А. Г. Тарасенко (1972), усиление лучевого поражения некоторыми галлоидсодер-жащими сенсибилизаторами связано с токсическим действием продуктов их радиолиза на биологические объекты. Имеются и иные объяснения механизма радиосенсибилизирующего эффекта (для ряда нетиолопривных препаратов), исходящие из электронно-акцепторных свойств сенсибилизаторов, их способности изменять первичную структуру ДНК, подавлять ее синтез и др. (Ярмоненко, 1977). Очевидно, нет еще убедительных данных, позволяющих оце-
