Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
В начале 70-х годов была выдвинута гипотеза, согласно которой области А, Е, В и С, выявленные при анализе рекомбинаций между серологическими специфичностями, на самом деле являются не областями, а общими специфичностями, присущими как продуктам области К, так и продуктам области D. Так возникла схема для описания антигенов класса I МНС, включающая в себя два локуса класса I, разделенные областями I и S [31]. Эта схема, KISD принята и в настоящее время.
13.4.2. Локусы класса I
Ранее в этой главе мы уже отмечали главные особенности, позволяющие считать конкретную молекулу клеточной поверхности продуктом локуса класса I. Эти особенности включают в себя серологические и иммунохимические свойства, распределение в тканях и связь с определенными функциями. В определение локусов класса I можно включить такой критерий, как происхождение от общего гена-предшественника класса I (например, гомологичность аминокислотных последовательностей или последовательностей оснований ДНК). Последнего критерия, хотя он и необходим, недостаточно для того, чтобы отнести локус к классу I, потому что гены, происходящие от тех же генов-предшественников, как и гены областей К и D, могут не экспрессироваться, а в случае экспрессии продукты этих генов могут резко отличаться по свойствам от продуктов класса I (например, локусы Qa-2 и Т1а). Настоящий раздел посвящен детальному изложению свойств продуктов локусов класса I комплекса Н-2.
13.4.2.1. Компоненты
Многочисленные критерии говорят о том, что области К и D содержат локусы класса I. До сих пор существуют убедительные химические данные
о наличии лишь одного локуса в области К, хотя недавние сообщения позволяют предположить, что в этой области закодировано более одного серологически выявляемого продукта. В то же время область D (по крайней мере в некоторых гаплотипах) несомненно содержит несколько локусов класса I. К настоящему моменту в области D гаплотипов H-2d и H-2q обнаружено по крайней мере три локуса класса I: D, L и R. Секвенирование молекул Dd и Ld подтвердило их гомологичность другим молекулам, закодированным в областях К n D; продукт локуса В пока идентифицирован только иммунохимическим путем [32].
Выполненные недавно работы по гибридизации ДНК свидетельствуют
о том, что в геноме мыши имеется по крайней мере 15 генов, гомологичных генам антигенов класса I [33]; несомненно, скоро будет выяснена локализация этих генов в хромосоме 17 (см. далее в этой главе и следующую главу). Тот факт, что удается определить лишь ограниченное число продуктов, можно объяснить рядом причин. Возможно, многие из этих генов не экспрессированы на уровне, доступном для определения, или в пределах одного гаплотипа гены так похожи, что их продукты не удается отличить. Может быть также, что разные гаплотипы содержат различные количества генов класса I в пределах областей К и D.
13.4.2.2. Химическое строение
Продукты локусов класса I представляют собой гликопротеины с мол. массой около 45 ООО. Они нековалентно связаны с легкой гликопротеиновой цепью, с мол. массой ~ 12 ООО (бета-2-микроглобулин); эта цепь кодируется в другом участке генома [97].
Тяжелые цепи этих молекул — трансмембранные белки; 80% такой белковой молекулы расположено на наружной поверхности клеточной мембраны. Остальная часть молекулы состоит из равных по размеру внутримембранного и внутриклеточного участков. Бета-2-микроглобулин нековалентно связан с наружным (внеклеточным) участком тяжелой цепи.
Результаты секвенирования (гл. 14) показывают, что тяжелые цепи класса I относятся к ряду наиболее полиморфных молекул, кодируемых в геноме мыши. Полиморфизм проявляется в определенных участках молекулы; эти участки крайне вариабельны при сравнении разных аллелей; другие районы сравнительно консервативны. По-видимому, полиморфные участки молекулы определяют разнообразие антигенных специфичностей аллелей Н-2, в то время как более константные области участвуют в поддержании структурной целостности молекулы и в ее взаимодействиях с другими компонентами мембраны. Сочетание высокой степени гомологии константных участков молекул класса I с крайним полиморфизмом вариабельных участков дает возможность относить конкретный продукт к области К или Столько на основании секвенирования. Гомология между всеми молекулами класса I составляет 80—90%. Гомология между молекулами класса I животных разных видов также чрезвычайно высокая, порядка 70—80%. Все эти данные подтверждают гипотезу о том, что локусы класса I произошли от общего гена-предшественника.
В отличие от тяжелых цепей бета-2-микроглобулин мыши сравнительно инвариантен в пределах вида. Недавно были найдены слабые аллельные различия, но они отражают лишь минимальный дрейф — может быть, различия меж-
з«
ду аллельными линиями по одной аминокислоте [34]. Последовательности бета-2-микроглобулинов животных разных видов значительно отличаются друг от друга — в не меньшей степени, чем разные аллели тяжелой цепи. Причины консервации последовательности легкой цепи в пределах вида в сочетании с разнообразием тяжелых цепей остаются неясными; видимо, они являются отражением сил, влиявших на процесс эволюции молекул класса I.
