Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
Наконец, можно рассмотреть еще одну возможность. Не исключено, что Т- и В-лимфоциты функционально гетерогенны и в отдельных экспериментах выявляются лишь те или иные субпопуляции. Как уже обсуждалось, существует более двух типов хелперных Т-клеток, чье воздействие на В-лимфоциты опосредуется разами механизмами. Эксперименты Зингера и др. [81] свидетельствуют о том, что для двух субпопуляций В-лимфоцитов, различаемых по маркерам Lyb-5, необходимы разные типы Т-клеточной помощи. В-лимфоцитам Lyb-5 ~ необходимы хелперные Т-клетки, распознающие детерминанты МНС-молекул В-лимфоцитов, тогда как В-клетки Lyo-5+ можно активировать антиген-неспецифическими Т-клеточными медиаторами без всяких ограничений по МНС (рис. 18.3). Таким образом, существует, по-видимому, два типа В-лимфоцитов, у которых генетическая рестрикция взаимодействий с хелперными Т-клетками более чем двух видов различна.
Итак, MHC-рестрикция при Т-В-взаимодействиях, хотя и вызывает противоречивые суждения, но имеет чрезвычайно важное значение для изучения клеточных взаимодействий. Здесь мы сталкиваемся с двумя основными проблемами: а) пластичностью специфичности МНС-рестрикции, которая зависит от окружения как на ранней антиген-неза^исимой стадии дифференцировки Т-клеток, так и на стадии примирования их антигеном, презентированном на
специализированных макрофагах, б) гетерогенностью Т-хелперов и В-лимфоцитов, которым необходимы различные генетически заданные условия дифферен-цировки и активации. Кроме того, эту проблему следует рассматривать в свете хорошо известного спора о природе Т-клеточного рецептора, а именно: следует ли отдавать предпочтение модели, предусматривающей наличие только одного участка связывания, или модели, постулирующей существование двух таких участков. Эти проблемы указывают на значительно большую, чем первоначально предполагалось, сложность клеточных взаимодействий и свидетельствуют о том, что распознающая структура Т-клетки, специфичная и к антигену, и к «своему» (молекуле 1а), может формироваться в результате крайне необычного способа экспрессии генов именно в плане его адаптивности. И хотя у нас нет еще определенных ответов на рассмотренные вопросы, мы раскрываем здесь уникальный процесс адаптивной дифференцировки, который характерен только для иммунной системы.
18.4. Генерация хелперных Т-клеток
До взаимодействия с В-лимфоцитами Т-клетки, находящиеся в интерфазе, должны быть сначала простимулированы антигеном, чтобы в результате пролиферации и дифференцировки перейти в активированное состояние. Оптимальный пролиферативный ответ Т-клеток и индукций активных Т-хелперов происходит только в том случае, если антиген представлен собственными вспомогательными клетками (макрофагами и т.д.). Общее облучение животного приводит через 2—3 дня к краткосрочной инактивации функции макрофагов, и индукция хелперных Т-клеток значительно подавляется, если антиген вводится в течение этого периода. Более того, истощение селезеночных клеток, прикрепляющихся к стеклу, ведет к удалению вспомогательных клеток, необходимых для активации хелперных Т-лимфоцитов in vitro.
Необходимость в макрофагах для Т-клеточной активации не может быть целиком отнесена ни за счет их фагоцитирующей активности, ни за счет способности переваривать и процессировать антиген. Исследованиями, проведенными в разных лабораториях, было показано, что способность макрофагов стимулировать Т-клетки связана, с одной стороны, с образованием антиген-неспецифического фактора (IL-1), стимулирующего Т-хелперы, а с другой стороны, с презентацией антигена в ассоциации с молекулами 1а. В общем, хелперные Т-клетки активируются только в том случае, если они распознают антиген в ассоциации с собственными молекулами 1а на антиген-презентирующих клетках. Во многих экспериментальных системах, в которых использовались белковые антигены или конъюгаты гаптен-носитель, показана необходимость совпадения по генам МНС макрофага и Т-клетки, в частности по субобласти I-А у мышей [31, 34, 82]. В некоторых системах, использующих такие синтетические полипептиды, как, например, L-глутаминовая кислота56, L-лизин35, L-фенилаланин8 (GLP), ответ на которые зависит от двух компле-ментирующих генов Ir, для максимальной стимуляции хелперных Т-клеток необходимо совпадение по субобластям и I-А, и I-EIC [83]. Обработка антиген-презентирующих клеток соответствующей антисывороткой против молекул I-A блокирует их антиген-презентирующую способность, отменяя генерацию функциональных Т-хелцеров [84]. Некоторые исследователи обнаружили, что антисыворотки против I-J также блокируют способность макрофагов индуцировать первичный антительный ответ [85]. Как уже обсуждалось в гл. 15, функциональная рестрикция, наблюдаемая при активации Т-клеток макрофагами, подчиняется закономерностям, выведенным при исследовании генов Ir и блокирую-
щего действия антител против молекул 1а. Основные параметры генетической рестрикции взаимодействия макрофагов и Т-клеток те же, что и при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, и, следовательно, Т-клетка, встретившаяся с антигеном в контексте la-молекул макрофагов, будет преимущественно взаимодействовать с той же самой комбинацией антигена и молекул 1а на поверхности В-лимфоцитов [86].
