Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
-0,1 55,73 44,27 +5,0 0,0009999 99,99900
+6,0 0,0000999 99,99990
теме октанол — вода. Константы для сложных фрагментов могут быть вычислены суммированием приведенных в таблице значений для более простых фрагментов. Константы f, заменяющие я-константы, в большинстве случае превышают их на 0,2 единицы. Они выбраны из 100 значений, рассчитанных по результатам 1 ООО измерений IogP.
Из данных табл. 17.2 видно, что введение углеводородного радикала в молекулу повышает ее липофильность. Наличие двойной или тройной связи повышает гидрофильность, но вклад последней существенно выше (—0,55 и —1,42 соответственно). Для алифатических соединений величина вклада фенильной
24*
371 Таблица 17.2. Некоторые фрагментарные константы для органических молекул [Rekker, de Kort, 1979]
А. Фрагменты, ие содержащие В. Фрагменты с атомом углерода,
углерода и водорода ие содержащие водород
Алифатиче- Ароматиче- Алифатиче- Ароматиче-
ские ские ские ские
—I 0,56 1,43 —С— 0,1»
—Br 0,26 1,21 -CN -1,5 0,19
—Cl 0,06 0,93 —CON< —2,88 —2,02
—F 0,49 0,38 —СО— —1,67 —0,81
-N < —2,07 —0,91 -CO5- —1,27 —0,41
-NO2 —0,93 —0,07 -CO5- —5,00 —4,14
—О— —1,59 —0,43 -SCN —0,34
-SOjN —2,39 -CClj 2,09
—SO— —2,75 —2,05 -CF3 0,75- 1,33
— SOj- —1,87 —О—С (=O)- —0,41 —0,99
-S- —0,51 0,11
Б. Фрагменты, имеющие атомы водорода и ие содержащие углерода
—H 0,17 0,17
—NH- — 1,82 —0,95
—ОН— -1,47 —0,31
-NH2 —1,42 —0,85
-SH 0,00 0,62
-SO2NH2 —1,48 — 1,94
Г. Фрагменты, содержащие атомы углерода н водорода
Д. Гетероциклические фрагменты
Алифатические
Ароматические
-CH3' 0,69
-CHj- 0,53
-CH 0,33
—СН = СИг 0,91
—C6H5 1,84
—C6H4 1,66
-CONH —2,43 — 1,56
—О—CONH- —1,92 —1,34
-CO2H —0,94 —0,08
-CONHa —1,97 —1,10
-NHSO2CFs 1,22
Имидазолил= Пирролил= Пир иди л= Хинолил= Акридинил= Ин долил= Бензимида-золил= Урацилил= Барбитурил=
—0,10 0,60 0,53 1,82 3,11 1,8» 1,19 —1,31 — 1,55
1 Углеводородным заместителям в бензольном кольце даны значення для алифатических фрагментов.
372" Таблица 17.3. Коэффициенты распределении лекарственных веществ между собой и октанолом1
Вещество Структурная формула № log P
Тетрациклин 11.36 —1,47
Аденозин 9.72 —1,10
Сульфазин 9.9 —0,13
Кофеин 7.52 —0,07
Сульфаметазол 9.13 0,54
Морфин 7.35 0,76
Эфедрин 12.12 0,93
Преднизолон 7.16 1,42
Атропин 1,79
Бензилпенициллин 5.13 1,83а
Новокаин 7.8 1,87
Дифенилгидантоин 15.4 2,47
Эритромицин 4.47 2,48
Диазепам 12.95 2,82
Нафталин 3,37
Прогестерон 7.15 3,87
Совкаин 4,40
Имипрамин 12.114 4,62
Аминазин 12.110 5,16
1 Коэффициенты распределения наркотических веществ и общих анестетиков приведены в табл. 15.1, в среднем для них log Р—2,0 [Leo, Hansch, Elkins, 1971].
2 Это значение откорректировано с учетом ионизации, но поскольку данное соединение является достаточно сильной кислотой (рКа=2,8), значение эффективного log P будет иметь отрицательную величину.
группы лежит между величинами вкладов этильной и пропиль-ной групп, тогда как вклады нафтильной и метальной групп примерно одинаковы. Наличие неподеленной пары электронов обычно придает соединению гидрофильный характер, что отчетливо видно из данных для азот- и кислородсодержащих групп.
17.2. Электронные эффекты (значения о-констант Гаммета
и Тафта)
Зная, как тот или иной заместитель влияет на любые ионизирующиеся группы, можно легко отнести каждый из них к электронодонорным или электроноакцепторным. Количественную меру этих эффектов ввел Гаммет (примерно в 1940 г.), использовав уравнение, основанное на принципе линейности свободных энергий:
log К — log K0 = pa,
где Ко — константа ионизации бензойной кислоты, используемой в качестве стандарта, а К — константа ионизации замещенной бензойной кислоты; о — константа заместителя — мера его электронного влияния; р — реакционная константа — мера чувствительности исследуемой реакции к эффекту заместителей,
373" в обсуждаемом случае — ионизации бензойных кислот. По определению р= 1,00 для процесса ионизации бензойных кислот в воде при 20 °С. Проблема ро-анализа подробно освещена в книге Hammett (1970). Список о-констант был составлен Exner |1972), а также Perrin, Dempsey, Serjeant (1981).
А. о-Константы Гаммета заместителей в ароматических соединениях. Подробный перечень этих констант, составленный непосредственно для проведения множественного регрессионно го анализа, см. в книге Hansch и Leo (1979). Небольшая вы борка из него, приведенная в табл. 17.4, вполне достаточна для того, чтобы продемонстрировать последовательность, в которой, располагаются заместители в соответствии с их электронными эффектами. Ом-Константы мета-заместителей, расположенные в первой колонке, характеризуют в основном величину индукционного эффекта. При определении этих констант для разных серий соединений они воспроизводятся лучше, чем оп-константы пара-заместителей, очевидно, потому, что последние отражают главным образом эффект сопряжения заместителя и в значительно меньшей — индукционное влияние. Величина эффекта сопряжения иногда может изменяться за счет возникновения так называемого прямого полярного сопряжения [Clark, Perrin, 1964]. Это явление можно иллюстрировать следующим примером:
