Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
16.2. Стереохимический подход
Количественно описать объем и конформацию молекулы в целом или отдельных ее фрагментов — это пока недостижимая цель для исследователей, занимающихся корреляционным анализом. С помощью молекулярных моделей легко представить себе, как именно агонист взаимодействует с рецептором, понять таким образом их пространственное строение. Этот подход, но в значительно более сложном виде, применен в системе цветных рисунков, созданной Evans и Sutherland (разд. 12.0). С помощью таких наглядных методов можно с достаточной правдоподобностью моделировать взаимодействие комплементарных участков молекул лекарственного вещества и рецептора, дополняющих друг друга по липофильным свойствам, электрическим зарядам и (или) пространственному строению. Так осуществляют визуальный контроль пространственного соответствия, причем в рассматриваемую молекулу или ее фрагмент может входить множество разных атомов. Точно так же можно изучать конформационные изменения молекулы и лекарственного вещества, и рецептора.
360" Эти представления значительно сложнее выразить математически и не менее трудно представить зрительно, если они выражены численно в виде коэффициентов у неопределенных дескрипторов. В таком случае химик может синтезировать аналоги наиболее активного лекарственного вещества, содержащие объемные заместители в различных положениях. Затем с помощью биологических тестов можно получить информацию о пространстве, окружающем каждое положение в молекуле. Поскольку эта работа слишком трудоемка, усилия часто направляются на быстрое достижение цели с помощью расчетов.
Некоторые методы направлены на изучение конфигурации целой молекулы, определяющей, по-видимому, некоторые типы биологических ответов. Так, Holan установил, что высокой инсектицидной активностью обладают лишь те аналоги ДДТ и пи-ретрина, кеторые сохраняют клиновидиую конфигурацию (и размер) исходной молекулы (клинья подобно мельчайшим шипам вскрывают натриевые каналы насекомых) (разд. 7.6.5), хотя, возможно, что действие большинства агентов определяется главным образом конфигурацией некоторых определенных участков молекулы. Для таких соединений с помощью описываемых методов были получены данные для отдельных фрагментов молекулы и предприняты попытки определить, какой именно участок (и почему) определяет биологическую активность. Применение этих методов объясняется большим желанием исследователей оптимизировать активность уже известных лекарственных соединений.
16.2.1. Подходы, основанные на учете всего объема молекулы
Биологическое действие хлорированных циклодиеновых инсектицидов резко отличается от действия инсектицидов группы ДДТ — пиретрина, стерические требования для этих соединений также совершенно иные. В 1965 г. Soloway исследовал 106 цик-лодиенов и пришел к выводу, что для проявления биологической, активности эти соединения должны иметь конфигурацию, близкую к сферической. Он спроецировал модель молекулы альдри-на на плоскость и получил круг с очень неровными краями;, эффективными инсектицидами являются те вещества, молекулы которых могут проникнуть в отверстие таких размеров [см. формулу (6.47)]. Кроме того, в молекуле обязательно должны присутствовать два электроноакцепторных заместителя (обычно-атомы хлора).
Полезнее этих общих представлений о конфигурации молекул был бы метод расчета их ван-дер-ваальсовых объемов, т. е. объема, занимаемого молекулой с учетом ван-дер-ваальсовых радиусов краевых атомов (разд. 8.0.4). Обычно его рассчитывают косвенным путем с помощью молекулярной рефракции (см. ниже). Были предприняты попытки определить этот объем,.
36 k ^покрывая молекулярные модели целлюлозой, обладающей адгезионными свойствами, с последующим погружением их в воду и измерением объема вытесненной воды [Leo, Hansch, Jow, 1976]. Однако при использовании этого способа легко допустить просчеты [некоторые из них указаны Pearlman (1980)]. Компьютерный расчет ван-дер-ваальсовых объемов на основе геометрических данных связан с определенными трудностями (например, окклюзия частей атомов, изображаемых в виде сфер), даже, если при этом применяют рекомендуемый метод суммирования долей1. Pearlman (1980) предлагал использовать в корреляционном анализе величины площадей поверхности молекул, которые линейно связаны с их объемами, но рассчитываются .значительно легче.
В методе «коэффициентов подобия», созданном Amoore (1964), для корреляции запаха вещества со структурой его молекулы использован другой подход к определению объема молекулы, которым незаслуженно пренебрегают. Вкратце метод заключается в том, что Amoore фотографировал молекулярные модели с трех точек, расположенных под прямым углом друг к другу. На этих фотографиях он вычерчивал радиусы с интервалом 10°, а затем суммировал 108 измерений. Это позволяло получить достаточно хорошую корреляцию, несмотря на низкую точность биологического теста, использованного Amoore (оценка интенсивности запахов людьми). Простота метода Amoore позволяет рекомендовать его для решения некоторых фармакологических задач, однако он нуждается в системе более объективных биологических тестов.
