Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
где 0 — двугранный угол, образуемый фенильными циклами в в положениях 5 и 6.
Позже Hopfinger описал новый метод анализа молекулярной формы, основанный на использовании полей молекулярной потенциальной энергии [Hopfinger, 1983]. В этом случае рассчитывают сумму энергий ван-дер-ваальсова отталкивания и притяжения зарядов с фиксированным положением. Как и прежде, никакого внимания не уделяют рецептору, за исключением предположения о том, что наиболее активное вещество является зеркальным отражением структуры рецептора. Де-
368" скрипторы были определены вычитанием полей попарных наложений молекул лекарственных веществ друг на друга. Применение этого метода для обработки данных об активности обсуждавшейся выше серии 2,4-диамино-5-бензилпиримидинов привело к тем же выводам, при условии одновременного включения в уравнение константы лз,4-
16.2.3. Заключение
В этой важной области в настоящее время ведется значительно больше работ, чем было упомянуто здесь, но многое еще предстоит сделать. Поскольку очищенные рецепторы становятся доступными в достаточных количествах, могут быть достигнуты большие успехи в экспериментальных исследованиях, особенно в рентгеноструктурном анализе, подобно тому, как это было сделано с рецепторами AX (разд. 12.6) и лекарственных веществ, ингибирующих ДГФР (разд. 9.3).
О стратегии и тактике исследований в области KCCA (корреляционный анализ) см. Topliss (1983), Hahn (1975) и Martin (1978, 1979); о физико-химических свойствах лекарственных веществ и методах их определения см. Hansch, Leo (1979), Yalkowsky, Sinkula, Valvoni (1980), Lyman, Rechl, Rosenblatt (1982).
21* 368 Глава 17
НЕКОТОРЫЕ КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ
17.0. Расчет степени ионизации по данным рКа и pH
Табл. 17.1, в которой приведены значения степени ионизации (в %), вычисленной из величины рКа и pH, появилась еще в первом издании этой книги (1951).
Для кислот этот расчет осуществляется по формуле (1), а для оснований — по уравнению (2):
Степень ионизации (%) =--- . (1) для кислот
^ J 10<рКа-РН>
100
Степень ионизации (%) =- . (2) для оснований
1 + Ю(рН-рКа>
17.1. Фрагментарные гидрофобные константы и коэффициенты
распределения
Эта глава дополняет разд. 3.3 и посвящена обсуждению вопросов использования коэффициентов распределения.
Коэффициенты распределения твердых и жидких веществ удобно измерять в плотно закрытых центрифужных стаканах объемом 250 мл, куда помещают навеску изучаемого вещества и оба растворителя в соотношении, установленном ранее для других подобных соединений или определенном в предварительных опытах. Стакан закрывают и интенсивно встряхивают 100 раз в течение 5 мин (хотя равновесие вполне может установиться уже в первые 2 мин). Смесь центрифугируют, дают отстояться и проверяют, не образовались ли хотя бы следы эмульсии (если она образуется, опыт проводят заново). После этого в обеих фазах определяют количество растворенного вещества [Leo, Hansch, Elkins, 1971].
Для определения коэффициента распределения газа его пропускают через смесь двух растворителей, затем берут пробу из органического слоя и анализируют ее с помощью газожидкостной хроматографии [Leo et al., 1975; Hansch et al., 1975].
Таблица, в которой приведены значения 5800 коэффициентов распределения, опубликована в работе Leo, Hansch, Elkins (1971), некоторые из них даны в табл. 17.3.
В табл. 17.2 представлены фрагментарные константы (f), рассчитанные из значений коэффициентов распределения в сис-
370" Таблица 17.1. Степень ионизации, вычисленная по данным рК» н pH
PKa-PH Концентрация аниона, % Концентрация катиона, % PKa-PH Концентрация аниона, % Концентрация катиона, I%
—6,0 99,99990 0,0000999 0 50,00 50,00
—5,0 99,99900 0,0009999 +0,1 44,27 55,73
—4,0 99,9900 0,0009990 +0,2 36,68 61,32
—3,5 99,968 0,0316 +0,3 33,39 66,61
-3,4 99,960 0,0398 +0,4 28,47 71,53
—3,3 99,950 0,0501 +0,5 24,03 75,97
-3,2 99,937 0,0630 +0,6 20,07 79,93
—3,1 99,921 0,0794 +0,7 16,63 83,37
—3,0 99,90 0,09991 +0,8 13,70 86,30
-2,9 99,87 0,1257 +0,9 11,19 88,81
—2,8 99,84 0,1582 +1,0 9,09 90,91
-2,7 99,80 0,1991 +1,1 7,36 92,64
—2,6 99,75 0,2505 + 1,2 5,93 94,07
—2,5 99,68 0,3152 + 1,3 4,77 95,23
—2,4 99,60 0,3966 + 1,4 3,83 96,17
—2,3 99,50 0,4987 + 1,5 3,07 96,93
-2,2 99,37 0,6270 + 1,6 2,450 97,55
-2,1 99,21 0,7879 + 1,7 1,956 98,04
—2,0 99,01 0,990 + 1,8 1,560 94,44
—1,9 98,76 1,243 +1,9 1,243 98,76
—1.8 98,44 1,560 +2,0 0,990 99,01
—1,7 98,04 1,956 +2,1 0,7879 99,21
—1,6 97,55 2,450 +2,2 0,6270 99,37
—1,5 96,93 3,07 +2,3 0,4987 99,50
—1,4 96,17 3,83 +2,4 0,3966 99,60
—1,3 95,23 4,77 +2,5 0,3152 99,68
—1,2 94,07 5,93 +2,6 0,2505 99,75
—1,1 92,64 7,36 +2,7 0,1991 99,80
-1,0 90,91 9,09 +2,8 0,1582 99,84
—0,9 88,81 11,19 +2,9 0,1257 99,87
—0,8 86,30 13,70 +3,0 0,09991 99,90
—0,7 83,37 16,63 +3,1 0,0794 99,921
—0,6 79,93 20,07 +3,2 0,0630 99,937
—0,5 75,97 24,03 +3,3 0,0501 99,950
—0,4 71,53 28,47 +3,4 0,0398 99,960
—0,3 66,61 33,39 +3,5 0,0316 99,968
—0,2 61,32 38,68 +4,0 0,0099990 99,9900
