Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Б. Анестезирующее действие инертных газов. При исследовании действия анестетиков было обнаружено, что инертные газы могут быть такими же биологическими депрессантами, как и любые другие вещества, в том числе и перечисленные в таблицах 15.1—15.4 (сравнение проводили по термодинамической активности). В качестве примера можно привести наличие анестезирующих свойств у азота. Еще более ста лет назад водолазы при работе под водой отметили появление головокружений и потерю ориентации — симптомы, которые связывались с вдыханием под давлением азотной компоненты сжатого воздуха [Unsworth, 1861]. Обследования нескольких водолазов в лабораторных условиях показали, что при дыхании смесями кислорода (20%) с азотом или аргоном или с обоими газами при атмосферном давлении не наблюдалось никаких нарушений жизнедеятельности, тогда как при повышенном давлении, соответствующем погружению на глубину 30—100 м, проявлялся выраженный гипнотический эффект [Behnke, Yarbrough, 1939]. Эти два инертных газа липофильны, причем коэффициент распределения аргона в системе масло — вода выше коэффициента распределения эфира.
Наркотическое действие инертных газов возрастает с увеличением их ОММ. Гелий — самый легкий из инертных газов, этим действием не обладает. Эффект аргона (ОММ 40) выше, чем азота (ОММ 28). Находясь под водой на глубине примерно
342" 70 м, водолаз работает под давлением, в 7 раз превышающим то, которое он испытывает на суше. Если при этом используемый для дыхания воздух обогащен азотом, то резко снижается способность к ясному мышлению и принятию разумных решений. Для предотвращения «азотного наркоза» в настоящее время используют для дыхания смесь кислорода с гелием (1:4), позволяющую работать на глубинах, превышающих 300 м.
Ксенон (ОММ 131) вызывает временную потерю рефлексов у мышей [Lawrence et al., 1946]. В этом эксперименте термодинамическая активность газа составляла примерно 0,01, что свидетельствует о весьма сильном депрессантном действии. Для ответа на вопрос, вызывает ли ксенон анестезию у человека, не получавшего ранее никаких депрессантов (ни барбитуратов, ни миорелаксантов) больным при операции давали дышать ксеноном, разбавленным воздухом (20%) [Cullen, Gross, 1951]. При этом наблюдали быструю потерю сознания, хорошую релаксацию мышц и быстрое пробуждение. Анестезия была столь же глубокой, как и в случае этилена, но слабее, чем при применении эфира. Под таким наркозом была осуществлена орхи-эктомия и перевязывание фаллопиевых труб. Ксенон был оценен как удовлетворительный легкий анестетик. На основании этих результатов можно сделать вывод: анестезия инертными веществами (из которых наиболее предпочтителен ксенон из-за его высокой эффективности и низкой химической реакционной способности) наступает после того, как определенная часть некоторой фазы нервной клетки заполняется чужеродными молекулами.
В. Место действия снотворных средств. Структурно неспецифичные агенты, по-видимому, накапливаются в каких-то жизненно важных частях клетки, вызывая тем самым дезорганизацию нормальных метаболических процессов, т. е. они действуют просто как чужеродные тела. Эти агенты могут аккумулироваться клетками, благодаря одному физическому свойству, обусловленному их химическим строением и зависящему только от баланса двух переменных молекулярной структуры, а именно числа гидрофильных и липофильных атомов. Необходимое соотношение этих атомов всегда может быть достигнуто в пределах бесчисленных гомологических рядов различных типов химических соединений.
Какова же природа этой биофазы, столь чувствительной к анестетикам? Часто в качестве наиболее простой из возможных моделей нервной клетки используют простейшее одноклеточное амебу. \Hiller (1927) показал, что амебу можно анестезировать, поместив ее в разбавленный раствор депрессанта, но не вводя его внутрь клетки. При удалении депрессанта от клетки чувствительность амебы восстанавливалась до нормальной.
У млекопитающих наиболее чувствительной фазой являются липопротеидные мембраны (митохондриальные, синаптосомаль-ные или плазматические), расположенные в ЦНС. Накопление
343" депрессанта в такой мембране может вызвать ее набухание. Физика этого явления проста: липофильные вещества способны встраиваться между углеводородными боковыми цепями белков и, возможно, липидов в мембране (разд. 5.4.1). Хотя и было показано, что липопротеидные мембраны несколько растягиваются под действием инертных газов [Clements, Wilson, 1962], так же как и мембраны эритроцитов человека под действием галотана и эфира [Seeman, Roth, 1972], эти изменения сравнительно незначительны (лишь несколько частей на 1000 при использовании концентраций депрессантов, применяющихся в клинике) и, по мнению Franks, Lieb (1981), не могут служить основой для объяснения общей анестезии. Некоторые данные указывают на то, что депрессанты просто сорбируются чувствительными областями и тем самым предотвращают открытие ионных каналов [Franks, Lieb, 1982].
Г. Влияние температуры и давления. При повышении температуры активность газообразных анестетиков понижается из-за усиления перехода молекул анестетика с места действия в газовую фазу. Этот факт свидетельствует о справедливости гипотезы, связывающей механизм действия общих анестетиков с простой адсорбцией, и не согласуется с гипотезами: 1) критического объема [Miller et al., 1973]; 2) фазового перехода [Trudeil, Hubbell, 1976] и 3) текучести липидного бислоя [Metcalfe, Seeman, Burgen, 1968], согласно каждой из которых активность анестетиков должна увеличиваться при повышении температуры. Гипотеза критического объема (1) утверждает, что анестезия наступает, когда депрессант вызывает расширение места действия сверх определенного объема, что и приводит к закрыванию ионных каналов. Гипотеза фазового перехода (2) оказалась несостоятельной, когда было показано, что два анестетика, имеющие равную активность, сдвигают равновесие между твердой и жидкой фазой в противоположные стороны [Pringle, Brown, Miller, 1981]. Опыты, в которых использовали концентрации анестетиков, применяемые в клинике, не подтвердили гипотезу липидного бислоя (3), основанную на предположении об увеличении текучести под влиянием анестетиков.
