Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Наиболее важная область использования депрессантов в медицине— применение их в качестве снотворных средств, например, тиопентал (15.1,6). При внутривенном введении в больших дозах он, кроме того, вызывает и мышечную релаксацию. Внедрение специфичных миорелаксантов, таких как короткодействующий дитилин (7.29) или длительно действующий тубокурарин (2.6), позволило резко снизить дозы общих анестетиков по сравнению с используемыми до 1940 г. В развитых странах широко применяют анестетик галотан (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлорэтан). Почти так же интенсивно используют появившийся значительно позже энфлуран (1,1,2,-трифтор-2-хлор-этилдифтор-метиловый эфир). Другой галогенированный эфир — метокси-флуран, применяют несколько реже из-за токсического действия на почки. У этих анестетиков значительно сильнее выражено снотворное действие, чем обезболивающее, поэтому обычно их применяют вместе с 20% закисью азота, обезболивающее действие которого значительно сильнее снотворного. Диэтиловый эфир, дивиниловый эфир, хлористый этил, циклопропан, этилен, трихлорэтилен, хлороформ в развитых странах вышли из употребления; их применяют только в случае крайней необходимости в полевых условиях или в тех слаборазвитых странах, где нет современной (сложной и дорогой) анестезиологической аппаратуры, как впрочем и квалифицированных специалистов, способных ею пользоваться. Таким образом, те анестетики, к которым еще 25 лет назад относились скептически, благодаря миорелаксантам теперь доминируют в клинике. Успех, достигнутый в создании столь избирательных агентов, во многом способствовал улучшению состояния больных и резкому сокращению времени их реабилитации.
Для индукции обезболивающего действия галотана часто применяют барбитураты, в частности тиопентал (15.1,6); после внутривенной инъекции в предплечье больной обычно засыпает в течение 15 сек.
Исследование мембран, покрывающих нервные волокна, показало необычно высокое соотношение холестерина и фосфоли-пидов (1:3) [Chacko et al., 1976]. Поскольку спинной и головной мозг покрыт мембранами, богатыми липидами, депрессанты действуют на ЦНС в значительно меньших дозах, чем на мускулатуру. Так, коэффициент распределения галотана (между газом и тканью) для мозга (серое вещество) составляет 6,80,
336" Таблица 15.1. Коэффициенты распределения анестетиков н снотворных средств, используемых в медицине (см. ,также табл. 17.3) [Hanseti et aL 1968; Glave, Hansch, 1972]
Препарат
log P (окта-
нол — вода)
Галотан Метоксифлуран Хлороформ Трихлорэтилеи Диэтиловый эфир1 Дипропиловый эфир Этхлорвинил Барбитураты
1,81 2,21 1,97 2,29 0,77 2,03 2,00
1 -Метилбутил-2-тиоэтил (тиопентал)2 Хлордиазепоксид (либриум) Диазепам®
Йзоамилэтил (амобарбитал) 1-Метилбутилэтил (пентобарбитал, нембутал) Аллил, 1-метилбутил (секобарбитал) Фенилэтил (фенобарбитал)
1,95 1,95 2,15 1,42 3,00 2,44 2,82
1 Как анестетик в пять раз слабее, чем дипропиловый эфнр.
2 Считают, что препарат имеет дополнительный источник активности.
3 О месте действия см. разд. 12.7.
а для мышцы — всего 2,92 (при 37 °С) [Lowe, 1968]. Место действия общих анестетиков в ЦНС точно не установлено. Одни считают, что это полисинаптические области, другие — цито-плазматические мембраны.
Независимо от строения анестетики и снотворные обладают высокой липофильностью, приближающейся к log P = 2, причем биологическая активность исчезает (или по крайней мере ослабляется) как при снижении, так и повышении этой величины [Hansch, 1971, разд. 7.6]. Наиболее типичные данные представлены в табл. 15.1. Следует добавить, что коэффициенты распределения многих анестезирующих газов определены методом газовой хроматографии [Hansch et al., 1975; Leo et al., 1975].
Общие сведения о коэффициентах распределения см. в разд. 3.3 и 17.1.
В табл. 15.2 приведены выборочные данные корреляции биологической активности депрессантов с коэффициентами распределения [Meyer, Hemmi, 1935]. Поскольку в качестве тест-объектов использовали немлекопитающих позвоночных, а большинство изученных веществ не применяется в медицине, эти результаты позволяют оценить границы применения данного подхода. В табл. 15.2 приведены результаты для веществ, значительно отличающихся друг от друга величинами коэффициентов распределения, что дает возможность оценить биологически эффективную концентрацию. Для оценки концентрации агента в ли-пидах клетки необходимо перемножить величины первых двух колонок. Величины в последней колонке округлены до двух значащих цифр. Результаты, полученные ранее при использова-
21—734 337 Таблица 15.2. Корреляция минимальной дозы сиотвбрного и коэффициента
распределения /
Соединение Коэффициент распределения (олеиновый спирт — вода) Концентрация, вызывающая обездвиживание головастиков, моль/л Рассчитан^ ная угнетающая концентрация, моль/л
Этанол 0,10 0,33 0,333
Бутанол 0,65 0,03 0,020
Валерамид 0,30 0,07 0,021
Бензамид 2,50 0,013 0,033
Салициламид 5,90 0,0033 0,021
•Фенобарбитал 5,90 0,008 0,048
о-Нитроанилин 14,0 0,0025 0,035
