Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
332" Действие интала строго направлено, он не защищает тучные клетки кожи и не всасывается при пероральном приеме. Весьма
о
Л /он
H2N-^xNH/ у і-
/
О
4/4/4=/4=/=* он
Лейкотриен
(14.21)
/ il
о
.он
,n
v4NH2
с
cfs
З-амино-І-(З-трнфторметилфенил)-2-пиразолин
(14.22)
успешно его применяют для предупреждения сенной лихорадки и в качестве профилактического средства (при пероральном введении) против пищевых аллергенов в кишечнике.
Впоследствии было найдено много аналогов интала (14.23), представляющих собой как бы половину его молекулы. Все они содержат кислотные группы, имеют плоскую структуру и атом азота или кислорода в кольце, расположенном диаметрально противоположно карбонильной группе (C=O). Кроме действия на тучные клетки, некоторые из этих препаратов защищают плазматические мембраны лимфоцитов. В большинстве случаев результаты их клинического применения оказались неожиданными. Так, 2-(орто-пропоксифенил)-6-оксо-8-азапурин (14.24) из серии 8-азапуринов в 40 раз более эффективен, чем интал [Broughton et al., 1975]. Существенные стерические затруднения, создаваемые изопропилоксигруппой в этой молекуле, выводят бензольное ядро из плоскости пуринового цикла, увеличивая тем самым поверхность молекулы.
о o-ch2-ch-ch2-o о
Хромогликат натрня (хромолии натрия)
(14.23) О
2-орто-пропилокеифенил-6-оксо-8-азапурнн (14.24) При различных патологических состояниях выделяются и многие другие повреждающие агенты, например брадикинин (и иные кинины), некоторые из простагландинов (хотя известны и такие, которые обладают лечебным действием) и даже ионы калия в определенных ситуациях. Важную роль в защите мембраны играет кальций. В дерматологии для восстановления поврежденных тканей и ускорения их заживления широко применяют препараты цинка и алюминия. Достаточно известно и использование в дерматологии кортикоидных препаратов для стабилизации мембран [Weissman, Dingle, 1961].
Уже утвердилось мнение о том, что стабилизация мембран ЦНС лежит в основе антиэпилептического действия фенобарбитала и фенитоина. Ингибирование агрегации склеротических бляшек вальпроатом натрия и антиаритмическое действие фенитоина на сердце являются проявлением их мембранозащит-ных свойств. О роли стабилизации мембран в реализации седативного и общеанестетического действия лекарственных веществ уже говорилось в разд. 15.
Весьма перспективным можно считать и лечение артритов и других воспалительных процессов путем стабилизации мембран. Глава 15
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, НЕ СВЯЗАННАЯ СО СТРУКТУРОЙ
Большинство биологически активных соединений чрезвычайно чувствительно к малейшим изменениям структуры. Однако существует класс веществ, не подчиняющихся этому правилу, а именно биодепрессанты. К ним относятся соединения, подавляющие многие функции клеток у разных видов живых организмов. В медицине их применяют в качестве снотворных средств и местных анестетиков. Если благодаря высокой летучести соединения можно создавать его высокие концентрации в воздухе, то такие соединения можно использовать как инсектициды, особенно для окуривания зернохранилищ. Антимитоти-ческие эффекты (упомянутые в разд. 15.1) обнаруживаются при низких концентрациях и, по-видимому, не зависят от структуры.
15.0. Общие биологические депрессанты (снотворные средства, общие анестетики, летучие инсектициды)
Большинство соединений, относящихся к классу биодепрессантов, не способно к ионизации. Это могут быть углеводороды (алифатические и ароматические), хлорированные углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, сульфоны, слабые кислоты, слабые основания, алифатические нитросоединения. Действие альдегидов, сложных эфиров, сильных кислот и сильных оснований обычно отличается от такового биодепрессантов. Для объяснения биологического действия последних было выдвинуто множество гипотез.
Первая наиболее связная гипотеза [Ernest Overton, 1901; Hans Meyer, 1899] основывалась на трех следующих принципах: а) все химически инертные вещества, растворимые в липи-дах, обладают свойствами депрессантов; б) наиболее быстро и сильно эффекты депрессантов проявляются в клетках, богатых липидами; в) действие депрессантов, даже в рядах структурно не связанных соединений, усиливается с увеличением коэффициента распределения веществ в системе липид/вода. Более липофильные вещества имеют высокие коэффициенты распределения и наиболее выраженное депрессантное действие1.
1 В немецком оригинале — наркотическое действие.
335" Эта гипотеза представляет собой основу современных представлений о биологическом действии депрессантов, однако теперь известно, что принцип (в) может бьіть описан уравнением параболы, а не прямой линии [Hansch et al., 1968; Hansch, 1971, с. 297, 300]. Это следует из того факта, что если вещество настолько липофильно, что практически нерастворимо в воде, то оно может не обладать и свойствами депрессанта, так как будет необратимо накапливаться в первом же липофильном «месте потерь», с которым столкнется в организме.
