Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Несколькими годами позже были открыты «суперактивные» диуретики. Наиболее широко применяемый из них — фуросемид
315" (14.2), повышающий уровень диуреза до величины практически недостижимой для тиазидов. Его назначают при отеках (водянке) [Muschaweck, Hajdu1 1964]. Действие фуросемида обусловлено подавлением всасывания хлорид-ионов (и, следовательно, пассивно ионов натрия) в восходящих почечных канальцах ниже места действия тиазидов. Он совершенно не влияет на карбоангидразу. Феноксиуксусная кислота действует подобно фуросемиду, но при ее применении необходим более строгий контроль.
с!
h2n-so2-
H n
nh
s
о/ \о
а) Гидрохлортиазид (точно соответствует формуле)
б) Хлортиазид (двойная связь в положении 3.4)
(14.1)
Триамтерен
(14.3)
cl ^.^.nh— ch2,
h2n-so2
АЛ
¦со„н
4J
о
Фуросемид
(14.2)
Амилорид
(14.4)
Триамтерен (14.3)—калийсберегающий диуретик, интенсивно подавляющий выведение калия и всасывание натрия в верхней части восходящих канальцев почек. Его эффекты не связаны с действием альдостерона. Триамтерен — эффективный диуретик, но часто применяется как агент, корректирующий побочное действие тиазидов (выведение калия). Несмотря на то что он является производным птеридина, у него совершенно отсутствует антифолатная активность [Wiebelhaus et al., 1965]. Другой диуретик этого типа — амилорид, относящийся к производным пиразина, содержит основную боковую цепь.
Подробнее о диуретиках см. Cragoe (1983).
14.1.4. Сердечные гликозиды
Эти природные вещества широко используют для замедления ритма сердца с одновременным усилением полноты сердечных сокращений, что делает их уникальными среди всех сердечно-сосудистых средств. Основными природными источниками сердечных гликозидов являются два вида наперстянки (Digitalis) и различные виды Strophanthus (источник одаболи-на); ландыш майский и пролеска (сцилла) больше не используются. Молекулы всех сердечных гликозидов содержат 19-уг-
316" леродное стероидное ядро (о химии этих соединений см. разд. 12.2). ?-Гидроксильная группа, расположенная у атома углерода С14, обеспечивает необычное дис-связывание колец ChD, что, по-видимому, определяет их положительное инотропное действие на сердечную мышцу больных с сердечной недостаточностью. Наиболее часто используют дигитоксин — гликозид, содержащий стероидный агликон дигитоксигенин (14.5), связанный с одной молекулой глюкозы и тремя молекулами диги-токсозы в положении 3. Агликон не используют в лечебной практике, несмотря на то, что он всасывается и распределяется в организме быстрее гликозидов, так как он слишком быстро метаболизирует, образуя сульфаты и глюкурониды по гидро-ксильной группе в положении 3. Помимо защитного эффекта, остаток сахара около стероидного ядра играет определенную роль в связывании лекарственного вещества с рецептором. Замена этого остатка на аминоалкильную боковую цепь приводит к увеличению активности [Thomas, 1981].
Дигитоксигенин (14.5).
При пероральном введении некоторые молекулы гликозида достигают сердца, где они сильно ингибируют ЫаД-АТФазу [Bonting, 1970]. Этот фермент либо является рецептором гликозида, либо подвергается конформационным изменениям вслед за рецептором. При прибавлении меченых гликозидов, экстрагированных из сердец различных млекопитающих, к фракциям, содержащим этот фермент, у таких высокочувствительных к сердечным гликозидам видов, как человек и собака, наблюдается высокая степень ассоциации гликозида с ферментом. И наоборот, у низкочувствительных к гликозидам млекопитающих, таких как крысы, сродство гликозидов к аналогичному ферменту оказалось низким [Schwartz, Matsui, Laughter, 1968]. Те же авторы установили, что химические аналоги гликозидов, не проявляющие инотропной активности, не связываются с ферментами человека.
После ингибирования упомянутого фермента повышается концентрация ионов натрия в клетке, что вызывает высвобождение избыточных ионов кальция [Klaus, Lee, 1969]. В свою очередь ионы Ca2+, ингибируя тропонин, вызывают сокращение
31.7 сердечной мышцы. (Нервный импульс, инициирующий каждое биение сердца, сопровождается выделением примерно 50 микромолей ионов кальция на килограмм сердечной мышцы.)
Наличие в молекуле сердечных гликозидов лактонного кольца, связанного со стероидным циклом, побудило исследовать инотропную активность простейших лактонов. Вслед за предварительными исследованиями Chen в 1942 г. Giarmann (1949) изучил действие 28 простых нестероидных лактонов и нашел один, активность которого составляла примерно 5% активности лучших сердечных гликозидов. Однако последующая работа показала, что лактонное кольцо гликозидов может быть заменено ненасыщенной эфирной или нитрильной группами без потери биологической активности [Thomas, Boutagy, Gelbart, 1974].
Лактонное кольцо может быть замещено разными группировками, но обязательным требованием к последним является необходимость их расположения в одной плоскости. Так, лактонное кольцо можно заменить группой CH = CH—CR=X, где X — гетероатом (О или N), а радикал R может быть водородом или алкилом, но не большим, чем метокси-группа. Активность таких аналогов полностью исчезает, как при восстановлении этиленовой группировки, так и при увеличении цепи сопряжения. Вероятно, взаимодействие сердечных гликозидов с рецептором начинается с притяжения атома С20 (связанного с атомом С17 стероидного ядра) к гетероатому, несущему эффективный положительный заряд [Thomas, 1981].
