Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
N-COMe —N(CH2CH2Cl) 2
Ч/ + ~
Пример истинного канцерогена (катион) Анилиновый нпрнт
(13.52) (13.53)
Как было впервые показано Brookes, Lawley (1964), канце-рогенность полициклических углеводородов зависит от их способности после серии метаболических изменений связываться с нуклеиновыми кислотами. Видимо, ДНК митохондрий значительно более чувствительна к их действию, чем ядерная [Nudd, Wilkie, 1983]. Бенз[а]пирен (13.50), загрязняющий воздух в больших городах, в клетках млекопитающих метаболизирует до соответствующего 7, 8-дигидрокси-7,8,9,10-тетрагидро-9,10-эпок-сида, прочно связывающегося с ДНК [Sims et al., 1974]. В результате нуклеофильной атаки эпоксидный цикл размыкается и образуется связь между атомом углерода в положении 10 углеводорода и экзоциклическими аминогруппами гуанина и аденина в ДНК [Straub et al., 1977].
Boyland (1950) первым предположил, что метаболическое превращение в эпоксид может быть решающим для проявления углеводородом канцерогенных свойств. В то время общепринятой была другая гипотеза: связь углеводорода с мишенью образуется в «K-области», при этом канцерогенность возрастает с увеличением электронной плотности в этой области [Robinson,
304" 1964; Рціішап, Pullman, 1955]. Примерами «K-областей» в полициклических молекулах могут служить двойная связь в положениях 9, д) фенантрена и связь 4, 5 в соединении (13.50). Эта гипотеза основывалась на известных данных об отсутствии канцерогенных свойств у таких полициклических углеводородов, как 1,2-бензантрацен, приобретающих их, однако, при введении в соответствующее положение в молекуле метальной группы. В настоящее время гипотеза «K-области» потеряла свое значение, тогда как предположение о роли эпоксидов в проявлении канцерогенных свойств оправдалось для многих канцерогенных полициклических углеводородов.
Часть молекулы углеводорода, образующая связь с нуклеиновыми кислотами, называется «областью ниши»; примером может служить область между положениями 10 и 11 в молекуле (13.50). Чаще всего эпоксидирование протекает именно в этой области, однако ему могут препятствовать объемные заместители, расположенные рядом с ней. Хотя антрацены сходны с канцерогенными фенантренами, в них «область ниши» отсутствует и поэтому они не канцерогенны.
Предполагают, что в основе мутагенного действия некоторых лекарственных веществ, большинство из которых являются антигельминтными препаратами (гикантон, амосканат, метрифонат, оксамнихин, мебендазол, метронидазол и диазепам), лежат химические изменения, происходящие под действием бактериальной флоры кишечника. Их можно предотвратить, вводя экспериментальным животным такие пищевые антиоксиданты, как 2-третбутил-4-гидроксианизол и 1,2-дигидро-кси-2,2,4-триметил-6-этоксихинолин (этоксихин). Применение этих соединений может предупредить действие даже таких канцерогенов, как бенз[а]пирен, нитрозамины и уретан. Предполагают, что эти эффекты антиоксидантов связаны с активацией глутатион-Б-трансферазы и эпоксидгидратазы [Bueding et al., 1979].
Алкилирующие агенты, применяемые в медицине (см. предыдущий раздел), обычно алкилируют гуанин в положении 7. В противоположность этим препаратам, высококанцерогенные алкилирующие агенты алкилируют атом кислорода по Sn 2-механизму. Так, этилнитрозомочевина и Ы'-нитро-Ы-нитро-зоэтилгуанидин атакуют в РНК атом 0-2 цитозина и урацила, а в двунитчатой ДНК—атом 0-2 тимина и атом 0-6 гуанина [Singer, 1976].
Об общих вопросах канцерогенеза см. Freudenthal, Jones, (1976) и Arcos, Argus (1968); о канцерогенезе, обусловленном действием радикалов на липиды и последующим перекисным окислением см. McBrien, Slater (1982); вопросы регистрации лекарственных веществ и пищевых добавок см. Coulston (1979).
Проверка на канцерогенность. Эти дорогостоящие исследования, длящиеся от 2 до 3 лет и требующие большого количества лабораторных животных для получения статистически достовер-
20—734
305 пых данных, обычно проводят на крысах. Предпочтительнее тесты, требующие меньших затрат времени, но их результаты менее надежны. В настоящее время большое внимание привлекают тесты на мутагенность, основанные на предположении, что канцерогенез напоминает мутации, так как различные химические соединения вызывают разные виды рйка, при этом каждый вид в дальнейшем репродуцируется без изменений. Один из таких тестов основан на использовании гистидинзависи-мых мутантов бактерии Salmonella typhimurium, погибающих в средах, не содержащих гистидин. Однако при наличии в среде подходящего мутагена может произойти мутация со сдвигом рамки, в результате которой бактерии вновь приобретают способность синтезировать гистидин [Ames, Sims, Grover, 1972; Ames et al., 1973].
Химические соединения, вызывающие обратную мутацию, встречаются достаточно часто, например, таким действием обладают многие соединения с жесткой структурой. В известном тесте Ames используют мутанты безоболочечного типа бактерий, так как углеводная оболочка может мешать свободной диффузии лекарственного вещества. Обычно проводят двойной тест с использованием S9 микросомальной фракции печени крысы с тем, чтобы проверить возможность образования канцерогенных метаболитов при действии на вещество оксидаз со смешанными функциями (разд. 3.5.1).
