Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
ОН I
HS-CH2- /=, /S-CH2-
// \—As=O -і )-Asf Г TL
HS-CH2- V-/ \S_CH2_ AJ он
НО I
NH-COMe
Соединение препаратов мышьяка с меркаптанами Ацетарсол
(13.1) (13.2)
показал, что терапевтической активностью обладают только производные арсеноксидов. Ему удалось показать наличие мер-каптогрупгі в трипаносомах. На рис. 13.1 видно, что в присутствии оксофенарсина (6.4) содержание трипаносом в крови крыс резко снижается через 0,5 ч после введения препарата, тогда как при введении соответствующего ему арсенобензола арсфенамииа (6.3) подобный эффект достигается более чем через 5 ч. Это свидетельствует о том, что арсфенамин приобретает активность только после превращения в активное соединение. Если арсфенамин перед введением окислить в арсеноксид (ок-софенарсин), пропуская воздух через его раствор, то обнаруживается характерное для арсеноксида быстрое действие. То же самое происходит при инкубации арсфенамина в присутствии тканей, способных его окислять, например с тканью печени.
Из рис. 13.1 также видно, что соединения, содержащие сульфгидрильные группы, например глутатион, цистеин или натриевую соль тиогликолевой кислоты, действуют как антагони-
267" сты арсеноксидов. Этот эффект кратковремен, если Количество тиола невелико, так как продукт взаимодействия арсеноксида с меркаптопроизводными легко гидролизуется с образованием исходных компонентов. В присутствии избытка тиольного производного эффект более продолжителен (в соответствии с законом действия масс).
Связывание арсеноксидов с тиольными группами паразитов обратимо, поэтому если на паразитов подействовать несколькими летальными дозами препаратов мышьяка, а затем избытком соединений, содержащих тиольные группы, то они могут выжить.
В настоящее время считают, что быстрая гибель паразита (в течение 30 мин после введения препарата) наступает из-за нарушения процессов дыхания или гликолиза, а не вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот или белков [Macadam, Williamson, 1974]. В состав каких соединений в организме паразита входят жизненно важные SH-группы? Предполагалось, что это тиольные группы глутатиона или белков [Rosenthal, Voegtlin, 1930]. В настоящее время считают, что блокируются SH-группы ферментов, причем показано, что арсеноксиды могут ингибировать очищенные ферменты, причем в этом случае различные тиолы проявляют защитный эффект.
Наиболее чувствительны к действию мышьяксодержащих препаратов следующие ферменты: 1) дегидрогеназа липоевой кислоты и 2) а-оксидазы (например, пируватоксидаза), для которых дигидролипоевая кислота (2.28) (тиоктовая кислота) служит коферментом. В разных цепях молекулы дегидрогеназы липоевой кислоты присутствуют два остатка цистеина, сближающиеся при образовании третичной структуры [Massay, Hofmann, Palmer, 1962]. Мышьяксодержащие соединения могут блокировать SH-группы этих остатков цистеина (см. формулу 13.1), а молекулы липоевой (6,8-димеркаптокаприловой) кислоты легко сшиваются мостиком из атомов мышьяка, как это показано на формуле (13.1) [Peters, 1963].
Чем объясняется избирательность поражающего действия препаратов мышьяка на паразита? Во введении к разд. 3 уже упоминалось о том, что клетки паразитов содержат относительно больше свободных SH-групп, чем клетки организма-хозяина. Кроме того, было обнаружено, что некоторые ферменты трипаносом, например фосфопируваткиназа, крайне чувствительны к действию препаратов мышьяка, тогда как на аналогичные ферменты млекопитающих эти соединения действуют значительно слабее [Grant, Sargent, 1960]. Избирательность действия в большой степени определяется наличием ароматической структуры в молекуле лекарственного соединения и повышается при введении заместителей в ароматическое кольцо (6.4). Неорганические и алифатические соединения мышьяка не менее токсичны для трипаносом, чем ароматические, но избирательностью действия обладают только последние. Этот вывод был подтвержден
268" исследованиями устойчивости паразитов к лекарственным зеществам (см. разд. 6.5), связанной с избирательной адсорбцией.
А. Механизм действия препаратов мышьяка при лечении сифилиса. Работали Rosenthal (1932) и Eagle (1938) было показано, что препараты мышьяка действуют на спирохеты по тому же механизму, как и на трипаносомы. Независимо от степени окисления мышьяка, входящего в молекулу лекарственного препарата, связывание вещества с сульфгидрильными группами паразита происходит только после превращения в соответствующий арсеноксид. О зависимости между строением и избирательностью действия препаратов мышьяка, применяемых для лечения сифилиса, см. обзор Eagle (1951).
Эрлих считал, что арсеноксиды слишком токсичны для человека и поэтому в течение четверти века для лечения сифилиса применяли необоснованно высокие дозы таких препаратов мышьяка, как арсфенамин и неоарсфенамин. При введении этих огромных доз лишь небольшая часть препаратов в организме превращается в истинно действующий арсеноксид, а основное количество вступает в побочные реакции, ведущие к образованию токсичных соединений. Применение для лечения сифилиса оксофенарсина — арсеноксида, структурного аналога арсфенами-на, неизмеримо более токсичного для паразита, чем для хозяина, дало возможность снизить используемые дозы [Tatum, Cooper, 1934]. В настоящее время для лечения сифилйса вместо препаратов мышьяка применяют пенициллин.
