Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
При гидролизе казеина молока высвобождается тетрапептид H2N-Tyr-Pro-Phe-Pro(OH), чья анальгетическая активность связана с влиянием на мю-рецепторы, а не на дельта-рецепторы [Chang et al., 1981]. Динорфин действует на каппа-рецепторы.
Действие частичного агониста и антагониста налорфина (7.35, б) описано в разд. 7.3.7.
17—734
257 Б. Опиаты, содержащиеся в пище. При расщеплении казеина образуется опиатный тетрапептид. С помощью точных современных аналитических методов доказано, что человек постоянно получает следовые количества морфина (до 500 нг/кг сырого веса), который содержится в салате-латуке, а также в материнском и коровьем молоке [Hazum et al., 1981]. В кофе присутствует в значительных количествах вещество непептидной природы с OMM менее 3500, активно связывающееся с мю-рецепторами и являющееся их частичным агонистом или антагонистом [Boublik et al., 1983].
В. Толерантность и лекарственная зависимость. Интерес к этим явлениям появился после того, как было установлено, что возникновение толерантности к опиатам у животных не сопровождается увеличением скорости их разрушения в организме [Klee, Strety, 1974]. Точно так же количество опиатных рецепторов и их сродство к опиатам не различаются у интактных и зависимых от морфина крыс. Исследование действия опиатов на культуру нервных клеток позволило предположить, что морфин ингибирует аденилатциклазу, причем после удаления морфина возникает гиперактивация фермента. В результате увеличивается содержание цАМФ, что хорошо видно в мозге крыс, проявляющих симптомы морфиновой абстиненции. Более того, инъекция цАМФ вследствие ингибирования соответствующей фосфодиэстеразы (проверено на гомогенатах мозга) вызывает симптомы морфиновой абстиненции у крыс, никогда не подвергавшихся воздействию морфина [Sharma, Klee, Merenberg, 1975; Collier, Francis, 1975].
Субъективные и объективные симптомы отмены опиатов у животных с зависимостью от них быстро устраняются клониди-ном. Предполагают, что его эффекты связаны с блокадой аль-фа-адренорецепторов, количество которых в мозге крыс увеличивалось при хроническом введении морфина [Redmond, Kleber, 1980]. В некоторых клиниках клонидин используют как составной элемент общей программы лечения абстиненции.
• сн2<]
HS-CH2-CH(CH2Ph)CO-NH-CHaCO2H
Ингибитор энкефалиназы (12.106)
Налтреисон (12.107)
Впервые лечение привыкания к героину метадоном (7.38) (перорально) было начато в США [Dole, Hyswander, Kreek, 1966]. Оно эффективно устраняет эмоциональную неустойчивость, вызванную героином. Лечение метадоном можно прово-
258" дить в амбулаторных условиях, ежедневно уменьшая дозу ме-тадона (1 мг метадона на каждые 2 мг героина) на 20%. Лишь у небольшой части больных лечение метадоном неэффективно и требует применения налоксона (12.105) с последующим назначением более длительно действующего налтрексона (12.107). У многих больных может возникнуть рецидив длительностью до нескольких недель из-за таких побочных явлений, как бессонница, недомогание и усиление моторики кишечника. В этом случае следует вернуться к лечению метадоном и попытаться замедлить развитие абстиненции.
Лечение продолжают, применяя метадилацетат, имеющий период полусуществования 72 ч, тогда как у метадона он равен 20 ч [Ling, Klett, Gillis, 1978].
Хотя поиск сильных анальгетиков без эйфорических свойств (т. е. потенциально не вызывающих привыкания) для лечения описанной абстиненции развивается успешно, больным после операции требуются и такие анальгетики эйфорического типа, как морфин. Ключ к синтезу «чистого» анальгетика был найден несколько позже. Были синтезированы несколько чрезвычайно активных анальгетиков, не взаимодействующих, по-видимому, с опиатными рецепторами. Например, сильный анальгетик мєптазинол (12.108) не вызывает эйфории и нарушает дыхание слабее, чем морфин и пентазоцин [Pearce, Robson, 1980]. Сильное анальгетическое действие нантрадола (12.109) не блокируется налоксоном. Этот препарат, производное фенантреди-на, проходил клинические испытания в качестве противорвот-ного средства при химиотерапии рака [Johnson, Milne, 1980], но широкого применения в этой области не нашел.
Г. Разное. Вызванная акупунктурой аналгезия у мышей, предположительно связанная с высвобождением эндорфина, исчезает после инъекции налоксона [Mayer et al., 1977; Pome-ranz, Ghiu, 1976]. У больных под влиянием внутримозговой электростимуляции, примененной для ослабления хронического болевого синдрома, отмечено повышение уровня циркулирующих опиатов [Terenius, Wahlstrom, 1978].
Хотя индукция сна не является основным эффектом опиатов, следует отметить выделенный из мозга кролика вызывающий сон нонапептид «dsip». Сходный эффект данного пептида, Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu-, подтвержден в исследо-
Me
O-CH-(СН2)зРЬ
Мєптазинол
Me
НантрадоЛ (12.109)
(12.108)
17*
259 ваниях на здоровых добровольцах на пяти различных моделях сна [Schoenenberger, Schneider-Helment, 1983].
О зависимости биологической активности опиатов от их химического строения см. Szekely (1982) и Kosterlitz, Collier, Villareal (1972).
