Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Me
Мапротилин (12.)16)
Миансерин (12.117)
Номифензин (12.118)
264" 12.10. Заключение
Изучение пространственного строения молекул биологически активных веществ очень важно для понимания связи структура — активность, а также дает возможность исследовать структуру различных рецепторов (некоторые из них обсуждались в этой главе). Аналогичные методы были использованы и при изучении других рецепторов, например рецепторов инсулина и тироксина1. Безусловно, интерес к таким исследованиям будет возрастать, поскольку будут возрастать возможности установления механизма действия агонистов.
Изучение природы рецепторов часто начинают с изучения связывания меченых соединений, сходных по химической структуре с соответствующим лекарственным веществом. Такие исследования часто дают неверные результаты из-за наличия «мест потерь», также эффективно связывающих лиганд. Тщательная очистка фракций, связывающих лиганд, еще не гарантирует действительного выделения рецептора. Чтобы быть уверенным в том, что мы имеем дело с рецептором, необходимо подтвердить и сохранность других, характеристичных для него свойств. Необходимо показать, что с ним связываются и другие соответствующие агонисты и антагонисты (причем так же, как и с нативным рецептором), продемонстрировать влияние различных ионов на связывание и определить другие кинетические характеристики данного рецептора.
Пока не получены новые точные данные о строении рецептора (вероятно, это возможно только после выделения чистого рецептора), можно использовать имеющиеся в литературе старые предположительные схемы строения рецептора (типа приведенной на рис. 12.3), подборку таких данных см. Ehrenpreis, Fleisch, Mittag (1969).
Более подробно о влиянии стерических факторов на биологическую активность см. Bentley (1969).
1 Автор рассматривает далеко не все рецепторы, известные в настоящее время. В частности, совершенно не упоминаются привлекающие большое внимание рецепторы аминокислот. Нейрофармакологическим и нейрохимическим аспектам действия этих соединений посвящена монография: К. С. Раевский, В. П. Георгиев. Медиаторные аминокислоты. M., Медицина, 1986, 239 е.; связь структура — активность в ряду возбуждающих аминокислот рассмотрена в обзоре: Л. Б. Пиотровский. Хим.-фарм. жура, 1987, № 7, с. 773—782. — Примеч. ред. Глава 13
КОВАЛЕНТНАЯ СВЯЗЬ И ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Большинство биологически активных соединений образуют с рецепторами непрочные связи, легко разрывающиеся при отмывании. Однако существует немногочисленная группа агентов, связывающихся с рецепторами более прочно ковалентными связями (разд. 8.0). Эти связи между атомами углерода разрываются только под действием химических соединений с высокой реакционной способностью или под воздействием высоких температур но, как правило, устойчивы к воздействию мягких реагентов в физиологическом интервале температур.
Значительно легче разрываются ковалентные связи между неуглеродными атомами, хотя для этого необходим большой избыток реагента (разд. 12.0, 12.3).
Разрыв ковалентных связей уже рассматривался в разд. 3.6 при обсуждении превращений пролекарств в истинные активные агенты. Кроме того, образование и разрыв множества ковалентных связей происходят в клетках при участии ферментов в ходе нормальных метаболических процессов или при метаболизме ксенобиотиков (разд. 3.5). В этой главе речь пойдет только об образовании ковалентных связей между агентом и комплементарной ему группой атомов рецептора.
13.0. Препараты мышьяка, сурьмы и ртути
Из всех лекарственных средств именно для препаратов мышьяка впервые было установлено, что их биологическое действие обусловлено образованием ковалентных связей. Еще в 1909 г. Эрлих высказал предположение о том, что некоторые производные мышьяка взаимодействуют с важными меркапто-группами (сульфгидрильными, тиольными, SH-группами) в организме паразита. Он пришел к этому выводу на основании того факта, что арсеноксиды чрезвычайно легко взаимодействуют с сульфгидрильными группами, даже в присутствии большого избытка воды (см. формулу 13.1). Более того, в биологических системах производные мышьяка могут вступать только в эту реакцию. Для мышьяка возможны три уровня окисления: (13.2), (6.4) и (6.3), валентность его при этом равна пяти (13.2) и трем (6.4) и (6.3) (арсеноксид и арсенобензол соответственно) . Несмотря на то что мышьяк трехвалентен в двух последних
266" Рис. 13.1. Паразитоцидное действие (А) арсфенамииа (сальварсана), (Б) оксофенарсина (мафарзида) и (В) смеси оксофенарсина с восстановленным глютатионом на крыс, инфицированных трипаносомами [Voegtlin, 19251.
ЗО 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Время, мин
соединениях, уровень его окисления в арсенобензоле ниже, чем в арсеноксиде. По данным рентгеноструктурного анализа арсе-нобензолы в твердом состоянии существуют в виде тримеров [Hedberg, Huges, Waser, 1961], а эбулиоскопические измерения указывают на то, что бензоларсеноксиды ассоциированы в тет-рамеры [Blicke, Smith, 1930].
Эрлих установил, что соединения пятивалентного мышьяка приобретают биологическую активность только после восстановления до арсеноксида, но то, что и арсенобензол для проявления биологической активности должен окислиться до арсеноксида, было показано значительно позже [Voegtlin, 1925]. Voegtlin
