Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
В подавляющем же большинстве работ мембранные липиды рассматриваются не как структурные составляющие, а как модуляторы активности белковых, в том числе и опиоидных, рецепторов, непосредственно не входящие в состав последних (см., например, обзор: Giesing, 1984).
При обсуждении вопросов о разных конформационных состояниях рецепторного центра связывания необходимо учитывать, что этот белок интегрирован в липидный бислой плазматической мембраны, и что неодинаковая локализация рецепторов в ме:; бране влияет, возможно, на связь рецепторного белка г „:ипил ной структурой, а это в свою очередь может приводить к him-нению связывающих свойств рецептора. Модели, объяеннкямп' разные связывающие нойпиа рецепторных участков нпличр i нескольких конфирмационных состояний рецепторов опред(.,<ч ного типа, досииочно широко обсуждаются в литературе и к ример при описании rerepoi енности различных опиоидных реп ¦ торов I Гачernak, Snyder, 197Б; Portoghese, Takeiuori, 1983).
Каки< участки молекул мембранных фосфолипидов оказывают по.'П пн ! влияние на процесс рецепторного комплексообраз'> -
! г;п
вания? Продемонстрированные в ряде сообщений данные об эффективности действия фосфолипазы Сна специфическое связывание ряда лигандов с рецепторами (Joshizawa et al., 1983; Testa et al., 1983) заставляют предполагать существенную роль полярных головок фосфолипидов в указанном процессе. В чем же кроется причина такого влияния? Скорее всего в создании определенного поверхностного заряда клеточных мембран, являющегося одним из важнейших параметров, от которого зависит структурное состояние мембранных белков. В то же время имеются ссылки на то, что фосфолипидный гидролиз фосфолипазой С просто вызывает экспозицию дополнительных рецепторных центров связывания на клеточной поверхности (Adham, Smith, 1986). Следует помнить и об очень важной роли полярных группировок фосфолипидов в связывании ионов Са2+ (Moggio, Bonilla, 1985) - одного из важнейших регуляторов клеточного метаболизма и необходимого звена в многочисленных процессах мембранной рецепции (Blaustein, 1985; Carafoli, 1987).
Возможно, что кроме указанных путей модификации конформации и активности белковых рецепторных центров полярные липиды могут влиять на процесс опиоидной рецепции и иными путями. Так, на основании собственных экспериментальных данных Дебер и Бехнам (Deber, Belinam, 1985) предложили модель взаимодействия пептидного гормона с поверхностью фосфолипидных мембран, согласно которой молекула энкефалина, находящаяся в растворе в вытянутой конформации, при адсорбции на поверхности мембраны ориентируется и под влиянием липидного окружения приобретает форму ^-изгиба, возможно, в связи с тем, что энкефалины диффундируют к рецептору в свернутой конформации. Аналогичных взглядов придерживаются и другие исследователи (Briggs et al., 1985; Sargent, Schwyzer, 1986), предполагающие, что эффективность физиологически активных пептидов проявляется только при наличии мембранных фосфолипидов, поскольку пептиды, неспецифически связываясь с последними, приобретают форму, необходимую для их взаимодействия с рецептором.
Важность поддержания нативности мембранной липидной фазы для нормального функционирования опиоидных рецепторов подчеркивается в работе, где был обнаружен ингибирующий эффект обработки фосфолипазой А2 на специфическое связывание 3Н-эторфина опиоидными рецепторами из плаценты человека (Ahmed et al., 1984). Авторы предложили два возможных механизма влияния ферментативной обработки на рецепторную активность; или фосфолипаза Аг гидролизует фосфолипиды, необходимые для связывания лиганда, или продукты активности фермента
- лизофосфолипиды или свободные жирные кислоты - нарушают
мембранную интегративность, поскольку обладают детергентоподобными свойствами.
Все вышесказанное однозначно указывает на важную роль мембранных липидов в функционировании опиоидной системы. Отсюда следует предположить, что сколько-нибудь значимые изменения в состоянии липидной фазы плазмалеммы будут в большей или меньшей степени влиять и на активность рецепции опиоидов. Одним из физиологически значимых факторов химической модификации липидов в организме, а следовательно, и важнейшим фактором регуляции различных биохимических липидзави-симых процессов является перекисное окисление липидов - ПОЛ (Козлов и др., 197*2; Burlakova et al., 1979; Sharabani et al., 1984), активация которого in vivo происходит, например, при гиперок-сии, стрессе, Е-авитаминозе и других состояниях. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о том, что индуцируемые перекисным окислением липидов изменения физических свойств липидной матрицы мембран нервных клеток in vivo и in vitro могут оказывать существенное влияние на взаимодействие рецепторов с лигандами (Меерсон и др., 1980; Либе и др., 1981; Зимаков и др., 1983). Таким образом, соединения, обладающие антиокислительной активностью (синтетические антиоксиданты), которые являются эффективными ловушками перекисных радикалов и тем самым обрывают процесс свободнорадикального пере-кисного окисления липидов (Бурлакова и др., 1975), могут влиять и на механизм нейрорецепторного взаимодействия. Это предположение было подтверждено в экспериментах in vivo при изучении влияния синтетических антиоксидантов на активность центральной нервной системы (Бурлакова, Хохлов, 1984).
