Наркомания. Нейропептид Морфиновые рецепторы - Зайцев С.В.
ISBN 5-211-02349-8
Скачать (прямая ссылка):
Эффекты этанола на содержание опиоидных пептидов-производных ПЭ-А и ПЛ не одинаковы в разных зонах мозга (Gianoulakis, 1989). Следует отметить, что концентрация энкефалинов, ди-норфинов и других фрагментов ПЭ-А и ПЛ по-разному зависят также от дозы этанола, способа его введения и времени, прошедшего с момента введения. Вероятно, этанол даже при однократной аппликации оказывает влияние на разные этапы синтеза опиоидных пептидов и на секрецию как таковую.
Несмотря на некоторые видовые различия, направление изменений концентраций опиоидных пептидов у животных разных видов и человека в общем сходны.
При изучении эффектов хронического потребления этанола разные авторы также получили несколько различные результаты. Это не удивительно, поскольку в хронических экспериментах
по сравнению с острыми проявляются факторы, порождающие дополнительную неопределенность, такие как разные схемы хронического введения этанола и измерение интересующих параметров через разное время после алкоголизации. Вероятно, по этим причинам твердо можно утверждать только то, что хроническая алкоголизация вызывает выраженное и довольно стойкое изменение синтеза в секреции опиоидных пептидов (Goldstein et al., 1982; Gianoulakis et al., 1988; Gianoulakis, 1989). Как правило, наблюдается снижение концентрации опиоидных пептидов в ткани различных зон мозга. Снижается секреция производных ПОМК, т.е. /?-эндорфина и адренокортикотропного гормона гипофизом, возможно, в результате ингибирования синтеза и секреции кор-тикотропин-релизинг-фактора гипоталамусом. Обычно нормальные концентрации опиоидных пептидов в тканях и биологических жидкостях восстанавливаются за несколько дней. Сроки восстановления, впрочем, сильно зависят от вида животного.
При работе с инбредными линиями мышей с различной чувствительностью к алкоголю и с людьми, имеющими различную вероятность стать алкоголиками (судя по частоте алкоголизма среди родственников), была продемонстрирована важность генетических факторов в определении реакции опиоидной системы на острую или хроническую аппликацию этанола (Gianoulakis, 1989).
IX.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВ И
РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ С
ОПИОИДНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ
В последнее время накапливаются данные, свидетельствующие о том, что помимо природных и синтетических аналогов морфина и опиоидных пептидов существуют и другие соединения, проявляющие морфиноподобные свойства. В этом плане большой интерес представляют производные тетрагидроизохинолина, в числе которых некоторые растительные алкалоиды, например тубокурарин, сальсолин, промежуточные продукты, образующиеся при синтезе морфина, например тетрагидропапаверолин, а также их структурные аналоги, обнаруженные в организме животных (например, сальсолинол, продукты неполного синтеза животного морфина). Интерес к тетрагидроизохинолинам обострился в начале 1970-х годов, когда была продемонстрирована путем неферментативной конденсации возможность их синтеза in vitro из моноаминов и альдегидов при физиологических значениях pH (Cohen, Collins, 1970; Davis, Walsh, 1970), а вслед за этим они были обнаружены в моче пациентов с болезнью Паркинсона, леченных путем введения L-DOPA (Sandler et al., 1973). Исходными субстратами в реакции конденсации могут служить, например, ацеталь-
дегид и дофамин, а продуктом - сальсолинол. Оказалось, что сальсолинол и другие тетрагидроизохинолины способны, подобно морфину, вызывать блокируемое налоксоном снижение уровня кальция в мозге крыс (Ross et al., 1974), ингибировать сокращение гладких мышц внутренних органов (Hamilton, Hirst, 1976; Nelson, Steinsland, 1983), индуцировать анальгезию (Marshall et al., 1977; Fertel et al., 1980) и стереоселективно подавлять связывание меченых опиоидов с рецепторами (Fertel et al., 1980).
На этом фоне возникла теория общности механизмов развития привыкания к алкоголю и опиоидам, основанная на предположении, что введение в организм этанола приводит к образованию опиоидных веществ из класса тетрагидроизохинолинов, которые и ответственны за формирование физической зависимости (см. ссылки в работе Myers, 1989). Справедливость этой теории подтверждается довольно значительным количеством непрямых данных, которые можно суммировать следующим образом: манипулирование опиоидергическими механизмами изменяет потребление алкоголя и его эффекты; наоборот, потребление алкоголя оказывает влияние на опиоидергическую систему. Этанол in vitro частично превращается в ацетальдегид, который спонтанно, без участия ферментов способен вступать в реакцию конденсации с дофамином с образованием сальсолинола и, возможно, с другими биогенными аминами с образованием биосинтетических предшественников морфина, синтез которого в животных клетках был недавно окончательно доказан. Изложенная теория нуждается тем не менее в дальнейшем экспериментальном обосновании. В частности, нельзя считать доказанной способность тетрагидроизохинолинов связываться с опиоидными рецепторами, ибо ингибирование связывания меченых опиоидов с рецепторами может быть объяснено не только конкуренцией тетрагидроизохинолинов за опиоидные рецепторы, но и другими причинами, в частности аллостерическими эффектами.
