Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
706
а также наличие нереакционноспособной кетогруппы позволили предложить вышеприведенную формулу строения спиросоединения. Справедливость ее вытекала также из данных окисления и каталитического гидрирования гризеофульвина.
При окислении гризеофульвина хромовым ангидридом выделен метокси-ОСН3
толухинон 0=<^Х'=0 а при расщеплении метилатом натрия (II) и
СНГ ОСН3
монометнловый эфир орсина но/
CHS
При каталитическом гидрировании гризеофульвина в зависимости от условий и катализатора образуются главным образом дигидро-(У), дегидро-дезокси-(У1) или тетрагидродезоксигризеофульвин (VII):
ОСН.
О
Н,СО
\/ С
ОСН3
/-\
О
ОСН3 II
>=0,
Н,СО
\/
С
ОСН,
С1
\_/
СН3 Н,СО
Н3СО
С1
V
VI
СН,
\
о
У
осн3
/—\
G1
VII
\_/
сн*
Что касается (III), тq она оказалась смесью диастереоизомерных кислот, которые при возгонке превращаются в лактоны (VIII) и (IX):
О
О
СН.
осн:
нчсо
\/ с
о
\/чо
C1
\_
сн,
Н3СО
н3со
\/ с
/'
\/\о
C1
iN>
= о
VIII
IX
Под влиянием 3 н. раствора едкого натра диастереоизомерные кислоты
претерпевают бензиловую перегруппировку с последующей циклизацией в дилактон (X); а при окислении йодной кислотой расщепляются на 3-хлор-2-окси-4,6-диметоксибензойную (III) и (+) метилянтарную кислоты (XI):
ОСН3
Н,СО
С1
X
о
II СООН
0 1 1 1 снсн3
—сн3 <!:на
/—О iooH
XI
Гризеофульвин —г белый или белый со слабо желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок горького вкуса, со слабым грибным запахом, не гигроскопичен, т. пл. 218—222°; термостабилен при нагревании
до 105° в течение 2 ч. Удельное [а]1Г— вращение +341,8—347° (с= 1, ацетон). Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте, ацетоне, бути-лацетате, легко растворим в диметилформамиде, метиленхлориде. В ультрафиолете дает голубовато-сиреневую флуоресценцию, характерную для сопряженной системы двойных связей. Максимум поглощения 0,01%-ного раствора гризеофульвина в бутил ацетате 289—321 ммк.
Чистоту Препарата определяют по отсутствию фенольных соединений (желтое окрашивание раствора карбониевой соли в концентрированной серной кислоте не должно быть интенсивнее окраски эталона — водного раствора бихромата калия 0,01 г/мл). Токсичность препарата не должна превышать требований ГФ1Х, стр. 766 и 844 в тест-дозе 125 мг в 0,5 мл 0,25%-ного раствора желатина (срок наблюдения 72 ч).
Количественное определение производят спектрофотометрически или поляриметрически. Последнее гарантирует содержание правовращающего биологически активного вещества (цис-изомера). Около 0,05 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл бутилацетата, 1 мл этого раствора разбавляют бутилацетатом до 10 мл и определяют оптическую плотность раствора на спектрофотометре СФ-4 при длине волны 289 ммк в кювете с толщиной слоя 0,1 см. Содержание гризеофульвина (X) в процентах вычисляют по уравнению:
_ D * й'Ь
Е\0/2м-с-а-е’
где D — оптическая плотность испытуемого раствора при X 289 ммк; а — объем раствора после первого разведения (в мл)\ b — объем раствора после второго разведения (в мл)\
Е\%м = 705 при X = 289 ммк; с — толщина слоя кюветы (в см); d — вес препарата (в г)
е — объем раствора, использованный для второго разведения. Содержание гризеофульвина в препарате должно быть не менее 98,5%.
Хранят с предосторожностью (список Б).
Применяют для лечения дерматомикозов в таблетках внутрь по 0,25 г
4 раза в день; для детей до 5—6 лет — 0,25—0,5 г 1—2 раза в день, от 6 до
10 лет — по 0,25 г 3 раза в день. Продолжительность лечения — 1—2 месяца.
Улучшенной лекарственной формой гризеофульвина является гризео-фульвин-форте, отличающийся размером частиц от 1 до 4 мк. Повышенная удельная поверхность порошка 1,6 м2/г обеспечивает лучшую его всасываемость и возможность сокращения разовой дощя до 0,15 г и суточной дозы до 0,6 г, т. е. в 1,7 раза. Выпускают в виде таблеток гризеофульвина-форте по 0,15 г.
NATRIUM USNINICUM
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ УСНИНОВОЙ КИСЛОТЫ
ОН СН3 ONa
СНЯ/ \/ ^сосн
13
но
3•2Н.О
=о
X /\о/\ /
'Ч/ 'Ч/
сосн3
C18H150;Na -2HsO М в 402,34
Усниновая кислота, выделенная впервые Рохлидером и Хельдтом в 1843 г. из Usnea barbata, широко распространена среди лишайников. Промышленный метод получения разработан Э. Н. Моисеевой; измельчен-
708
ный сухой растительный материал извлекают бензолом при нагревании и после отгонки растворителя сухой остаток повторно экстрагируют хлороформом, спиртом и, наконец, эфиром.
Усниновая кислота — кристаллическое вещество желтого цвета, т. пл. 191—192°, не растворима в воде, мало растворима в этиловом спирте, петролейном и этиловом эфирах, легче растворима в горячем эфире, бензоле, хлороформе, амиловом спирте и ледяной уксусной кислоте. Натриевая соль усниновой кислоты легко растворяется в воде и в спирте. Спиртовой раствор препарата свежеприготовленным раствором хлорного железа окрашивается в коричнево-красный цвет; при прокаливании препарата в ушке платиновой проволоки бесцветное пламя горелки окрашивается в желтый цвет (натрий).
Строение усниновой кислоты доказано синтезом ее в 1955 г. Бартоном с сотр. димеризацией метилфлорацетофенона (I) по схеме:
